Détails  sur l'essai clinique portant sur le traitement AMT-130
UniQure annonce les détails de son projet d’essai visant à évaluer la sécurité et la capacité de la thérapie génique AMT-130 à réduire la production de la protéine huntingtine à l’aide d’un système de libération d'un virus à prise unique.
Mise en ligne le 17 juillet 2019

Lors de la récente convention annuelle de l'association Huntington’s Disease Society of America, la société UniQure a annoncé des détails cruciaux s'agissant de son essai clinique prévu pour son traitement expérimental, l'AMT-130.
HDBuzz  a déjà publié un article au sujet de l'AMT-130 ( Article du 29 janvier 2019) ; cet article couvre donc les bases et ce qui vient d'être annoncé.

La thérapie génique réduisant la production de la huntingtine en un mot

AMT-130 est un traitement de diminution de la huntingtine car il vise à réduire la production de la protéine huntingtine mutante, laquelle est nocive pour les neurones et est responsable de la maladie de Huntington.

Toutefois, AMT-130 diffère à plusieurs égards importants des essais actuellement en cours portant sur les oligonucléotides antisens (ASO), menés par le groupe Roche ( Article du 29 mars 2019) et la compagnie Wave Life Sciences ( Article du 10 septembre 2017).

AMT-130 est une thérapie génique, ce qui signifie qu'elle vise à modifier de manière permanente le patrimoine génétique du patient traité.
AMT-130 n'essaie pas de supprimer la mutation MH, ce qui est beaucoup plus difficile à réaliser qu'on ne le pense.
Au lieu de cela, AMT-130 utilise un virus inoffensif, appelé virus adéno-associé (AAV) pour ajouter aux neurones un petit fragment du code génétique supplémentaire.
Ce code est un ensemble d'instructions pour la production d'un médicament de diminution de la huntingtine.

Une fois un neurone traité avec AMT-130, celui-ci fabriquera en continu des copies supplémentaires de la nouvelle molécule de diminution de la huntingtine.
Ainsi, bien que le neurone contient toujours le gène MH nocif et envoie toujours des messages pour fabriquer la protéine huntingtine mutante, celui-ci produira en même temps un nouvel ensemble d'instructions pour supprimer le message huntingtin.
Le résultat devrait être une production réduite de la protéine nocive, avec une très longue durée d'effet, éventuellement toute la vie.

Qu'en est-il de l'essai ?

La compagnie UniQure a annoncé des détails préliminaires mais importants s'agissant de son essai prévu lors d'une déclaration à la communauté MH.
Voici ce que l'on sait à présent.

Le premier essai sera axé sur l'innocuité et la tolérance afin de déterminer si le traitement AMT-130 a des effets nocifs ou désagréables.

UniQure inclue également l'efficacité dans les objectifs déclarés de l'étude : ce qui signifie avoir une idée sur le fait de savoir si le médicament agit comme il est supposé le faire.
Au sens large, cela signifie ralentir la progression de la maladie de Huntington.
C'est théoriquement possible mais il est très improbable que ce premier petit essai montre des signes de ralentissement de la progression de la maladie.

L'essai portant sur l'AMT-130 sera mené sur des sites cliniques des Etats-Unis.
La compagnie UniQure espère commencer le recrutement des patients avant la fin de l'année 2019.

L'essai ne recrutera que 26 patients présentant les premiers symptômes de la maladie de Huntington.
Cela signifie qu'il s'agit de personnes présentant des mouvements anormaux dans les premières années suivant le diagnostic confirmé 'officiellement' par un neurologue.
La tranche d'âge est 25 à 65 ans.

Exceptionnellement, UniQure a fixé une limite de 44 répétitions CAG ou plus dans le gène MH.
Environ 50% de personnes ayant un test génétique positif pour la MH possèdent entre 40 et 45 répétitions ; cette limite pourrait donc exclure un bon nombre de personnes.
Il est probable que UniQure ait fixé cette limite afin d'obliquer l'essai vers des personnes susceptibles de progresser plus rapidement, de manière à ce qu'elles aient une meilleure chance de montrer que l'AMT-130 ralentit la progression de la maladie.

Les 26 patients seront répartis au hasard en deux groupes.
Seize patients recevront le traitement actif avec l'AMT-130, à faible dose ou à forte dose.
Dix patients suivront un traitement "d'imitation", appelé également traitement "placebo".

L'avantage potentiellement important du traitement avec AMT-130 est qu'il est administré qu'une fois par participant mais c'est un gros problème.
Il s'agit d'une opération du cerveau sous anesthésie générale.
Entre deux et six petits trous seront percés dans le crâne et de minces tubes appelés cathéters insérés dans le cerveau.
Le cocktail AMT-130 est ensuite injecté via les tubes dans le cerveau.

Les patients affectés au traitement placebo subiront une anesthésie générale et des trous peu profonds seront percés dans la couche externe du crâne, sans toutefois la traverser.
Aucun tube ou injection n'est impliqué.

Le groupe placebo a pour but de déterminer si les effets observés lors de l'essai, qu'ils soient utiles ou néfastes, sont générés par le traitement AMT-130 lui-même, ainsi que l'effet placebo (le stimulant psychologique résultant de l'essai clinique) ou les effets de l'anesthésie et de la chirurgie.

Les patients feront l'objet d'un suivi intensif pendant 18 mois avec des investigations comprenant des examens par IRM et des ponctions lombaires.
Les patients du groupe actif seront ensuite invités à revenir pour des visites annuelles pendant 5 ans.

L'équipe de neurochirurgie saura quels patients appartiennent aux différents groupes mais les patients et l'équipe de l'essai MH ne sauront rien.
Cela signifie que l'étude est en **double aveugle** et permet de minimiser l'effet placebo, permettant ainsi à l'essai de réaliser son objectif scientifique, à savoir si le médicament est sans danger et s'il agit.

L'avantage pour les patients affectés au groupe placebo est que 18 mois après leur mini opération, si un examen indépendant des données de l'essai est satisfaisant, ils seront invités à subir un traitement complet avec l'AMT-130 au cours d'une seconde opération plus grande.

Risque et récompense

Le principal avantage potentiel de l'AMT-130 est également son principal inconvénient principal.
Il s'agit d'une thérapie génique, de sorte qu'un seul traitement devrait être permanent.

Si tout se passe comme prévu, il s'agira d'un traitement qui pourrait être administré tôt, après un résultat positif au test génétique, qui aura des avantages durables, voire permanents.
Il pourrait ralentir la progression ou même retarder l'âge d'apparition de la MH sans nécessiter de doses répétées.

Cependant, s'il s'avère que le traitement a des effets secondaires nocifs, ceux-ci pourraient également être durables, et il n'existe aucun moyen de le désactiver une fois administré.
A titre d'exemple purement fictif, qu'en est-il si le traitement, pour quelque raison que ce soit, provoque une détérioration du contrôle des mouvements, une accélération de la maladie de Huntington ou un sentiment permanent de nausée ?
Les patients pourraient être laissés avec des symptômes majeurs ou même des handicaps.
L’équipe médicale ferait tout ce qui est en son pouvoir pour améliorer les choses, mais il ne serait pas envisageable de supprimer le traitement ou de le désactiver.

Autre détail important : l'AMT-130 est conçu pour réduire la production des deux formes de la protéine huntingtine, non seulement la forme mutante nocive mais également la forme normale que les scientifiques appellent 'de type sauvage'.

L'une des préoccupations est que la diminution de la huntingtine de type sauvage dans le cerveau des adultes atteints de la MH pourrait comporter des risques qui pourraient annuler les avantages de la dimunition de la huntingtine mutante.
Ces préoccupations proviennent en grande partie des expériences réalisées sur des souris, lesquelles présentent toutes des différences majeures par rapport aux patients humains et à ce jour, les effets actuels de la diminution de la huntingtine de type sauvage chez les patients ne sont pas connus.
On espère que des informations importantes à ce sujet proviendront des deux programmes de diminution de la huntingtine en cours, impliquant des injections de médicaments dans la colonne vertébrale : le médicament RG6042 du groupe Roche, lequel réduit les deux formes de la protéine, et le programme Precision-HD de Wave qui tente de réduire sélectivement la forme mutante.

L'AMT-130 a été testé chez des animaux, et un essai chez l'homme n'aurait pas été accepté si des risques inacceptables avaient été découverts.
Mais seuls les humains peuvent dire quels avantages et quels inconvénients pourraient être constatés.
En plus des risques liés à la chirurgie, les patients qui envisagent de participer volontairement à cet essai peuvent s'attendre à être pleinement informés des risques éventuels, sans aucun espoir ferme qu'ils en tireront des avantages personnels.
On demandera à ces volontaires de faire des sacrifices importants pour le compte d’autres personnes - ceux qui se portent volontaires pour les premiers essais sur l'humain figurent parmi les plus grands héros individuels de la communauté MH.

Une importante avancée

Sur le site HDBuzz, leur cocktail préféré s'appelle Espoir substantiel.
Il s'agit à la fois d'optimisme et de réalisme.
Après leur précédent article sur les thérapies de diminution de la huntingtine, ils ont reçu des réactions indiquant que qu'ils étaient trop positifs et d'autres trop négatifs.
Peut-être cela signifie-t-il qu'ils font un peu près bien les choses, mais c'est aux concernés de décider.

HDBuzz encourage tous les lecteurs à obtenir leurs informations selon plusieurs sources.
Leur article "10 règles à suivre pour lire l'actualité scientifique ( Article du 17 octobre 2011) pourrait vous aider à cultiver un esprit ouvert à de nouvelles idées cools mais sainement sceptique vis-à-vis du battage médiatique.
HDBuzz est résolument en faveur de la participation des membres de la famille MH à des projets de recherche, y compris des essais cliniques : Il s'agit du seul moyen pour obtenir de réels progrès dans la lutte contre la maladie de Huntington.

Le point de vue d'HDBuzz sur l’AMT-130 : le premier essai de thérapie génique diminuant la production de la huntingtine a le potentiel d’ouvrir la voie à une nouvelle génération de médicaments véritablement révolutionnaires.
Les participants ne sont pas moins courageux que les astronautes qui ont marché sur la surface de la lune il y a presque exactement cinquante ans.
À leurs risques personnels, ils se porteront volontaires pour faire un pas non négligeable dans l'inconnu dans l'espoir de faire un bond de géant pour les familles MH.

Traduction libre (Michelle D.)

Source : - Article du Dr Anna Pfalzer du 17 juillet 2019