Criblage de l'ensemble du génome pour de nouvelles cibles médicamenteuses

Les scientifiques criblent l'ensemble du génome afin de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour la maladie de Huntington.
Cette étude ambitieuse fournit une mine de données pour les chercheurs M.H.
Mise en ligne le 27 février 2020


Une étude récemment publiée dans le journal ‘Neuron’ a identifié de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la maladie de Huntington.
Lors des travaux menés par le Professeur Myriam Heiman et ses collègues, ceux-ci ont utilisés des technologies génétiques de pointes et ont découvert plusieurs gènes susceptibles de modifier la progression de la maladie de Huntington dans leurs modèles de laboratoire.
Un grand nombre de ces gènes n'étaient pas auparavant liés à la MH et pourraient constituer de nouvelles cibles intéressantes à développer par les chercheurs lors de la mise au point de médicaments et de traitements pour la communauté des patients atteints de maladie de Huntington.

Un ambitieux criblage de l'ensemble du génome

Les cellules de notre corps contiennent de l’ADN codant pour des milliers de gènes, chaque recette donnant à nos cellules des instructions sur la manière de produire une molécule de protéine différente.
Ces recettes sont transcrites à partir de notre ADN dans un message appelé l’ARN messager.
L’ARN est ensuite traduit par un mécanisme cellulaire en molécules de protéine.
Les scientifiques peuvent manipuler ces processus en laboratoire afin de comprendre le rôle des différents gènes dans notre corps.

Le criblage génétique a pour objectif de comprendre le rôle d’un seul gène dans différents contextes, et en l’espèce, les chercheurs se sont intéressés au rôle de tous les différents gènes, contenus dans nos cellules, dans la protection contre les effets néfastes de la mutation MH.
L’idée est donc de s’attaquer à chaque gène à tour de rôle afin d’essayer de découvrir si celui-ci a un impact sur les symptômes MH.

Les technologies de criblage génétique peuvent fonctionner de différentes manières mais elles visent toutes à stopper ou à diminuer l’expression des protéines de gènes spécifiques.
Les gènes peuvent être ciblés directement en modifiant le génome lui-même.
D’autres technologies interfèrent avec l’ARN messager, lequel est transcrit à partir du gène et est essentiel pour que les cellules produisent la protéine que le gène code.

Ceci peut sembler familier aux lecteurs d’HDBuzz car il s’agit de technologies similaires à celles utilisées dans des thérapies de diminution de la huntingtine actuellement évaluées dans le cadre de divers essais cliniques.
Alors que ces thérapies de diminution de la huntingtine ciblent uniquement le gène huntingtin, les chercheurs ciblent, dans le cadre de ce criblage génétique, chaque gène du génome, un par un, afin de déterminer le rôle que celui-ci joue dans le cadre de la MH.

Le Broad Institute, où le Professeur Heiman est basée, est un leader mondial dans le développement de bibliothèques pouvant être utilisées pour les criblages génétiques.
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé deux technologies différentes dans leur criblage, qui sont toutes deux livrées dans les cellules du cerveau par des types spéciaux de virus.

La première, des petits ARN en épingle à cheveux qui ciblent l’ARN messager et diminuent l'expression du gène en interrompant la traduction du message dans la molécule de protéine fonctionnelle.
La seconde, la technologie CRISPR qui a été utilisée pour modifier directement la séquence du gène dans le génome, entravant la capacité de ce dernier à être activé pour produire la protéine qu’il code.

Les criblages génétiques systématiques dans différents modèles animaux existent depuis des décennies pour des systèmes plus simples, tels que les vers et les mouches.
Cependant, ces types d’expériences ont été beaucoup plus difficiles à réaliser sur le plan technique pour le cerveau des mammifères, ce qui a gêné les scientifiques s’intéressant à la réalisation de ces criblages pour comprendre les différentes maladies neurodégénératives.

L’équipe du Professeur Heiman a été en mesure de surmonter ces difficultés en trouvant un moyen de regrouper et de concentrer les réactifs qui doivent être injectés dans les cerveaux des souris pour le criblage génétique et a pu cibler directement le striatum, zone du cerveau qu’elle voulait étudier.
Le striatum est la région cérébrale la plus touchée chez les patients MH, raison pour laquelle celle-ci a été choisie.

Plus de 20 000 gènes ont été étudiés dans cette seule étude

Plutôt que d’examiner dans leurs modèles murins des gènes familiers associés à la neurodégénérescence, les scientifiques ont, dans cette étude, adopté une approche impartiale et réalisé un criblage de l’ensemble du génome afin d’examiner le rôle joué par presque tous les gènes.
En fait, ils ont criblé la quasi-totalité des quelques 22 000 gènes trouvés chez la souris !
Il s’agissait d’une approche incroyablement ambitieuse et celle-ci fournit une multitude de données aux chercheurs dans le domaine de la MH et au-delà.

Comme il s'agissait du premier criblage systématique de tous les gènes du système nerveux central des mammifères, les chercheurs ont utilisé des souris normales sans mutations connues afin de déterminer quels gènes sont importants pour la survie des cellules cérébrales dans des conditions normales.
Les gènes qui avaient été précédemment identifiés dans des criblages systématiques dans des modèles plus simples, tels que les vers et les mouches, se sont également révélés importants pour les souris.

Cependant dans cette étude, de nombreux nouveaux gènes ont été identifiés, dont plusieurs jouent un rôle dans le métabolisme des cellules.
Ceux-ci n’ont pas été identifiés auparavant dans d’autres criblages systématiques chez les mouches ou les vers, probablement du fait que le système nerveux central des mammifères nécessite plus d’énergie et dépend davantage de gènes qui aident les cellules à produire de l’énergie.
Ces résultats rappellent à quel point il est important pour les scientifiques de considérer leurs résultats de recherche dans le contexte des modèles animaux étudiés.

En plus du modèle murin témoin, deux modèles murins MH différents ont été utilisés dans ces expériences, R6/2 et Zq175, qui sont tous deux largement décrits dans la littérature de recherche MH.

En comparant les gènes identifiés dans le criblage des modèles murins MH à ceux identifiés chez les souris témoins, les scientifiques ont pu déterminer quels gènes étaient spécifiquement importants pour la MH plutôt que les gènes qui affectent le fonctionnement des cellules cérébrales plus généralement.

Pour les criblages génétiques menés sur les deux modèles murins MH utilisés dans l’étude, environ 500 gènes ont été identifiés comme étant importants dans la progression de la MH.
Beaucoup de ces gènes jouent un rôle dans des voies que les scientifiques ont précédemment identifiées dans d’autres études, telles que l’étude d'association pangénomique qui recherchait des gènes pouvant modifier l’âge d’apparition des symptômes MH chez les patients humains.
Il s’agit notamment de gènes impliqués dans les voies de réparation des lésions à l’ADN qui maintiennent l’intégrité de notre matériel génétique, ainsi que les gènes impliqués dans les voies de transcription qui régulent la façon dont l’ANR messager est traité dans les cellules et par conséquent quelles molécules de protéines sont produites.

De nouvelles cibles génétiques ont également été identifiées dans le criblage, y compris des gènes appartenant à la famille Nme.
Les gènes Nme auraient été précédemment signalés liés à la propagation de certains cancers, mais c'est la première fois qu'ils sont connectés à la MH.
Le Professeur Heiman et ses collègues pensent que le ciblage par la voie Nme pourrait être important pour aider les cellules cérébrales à se débarrasser de la protéine huntingtine mutante dans les cerveaux MH.
Si les scientifiques peuvent mettre au point des thérapies qui modulent cette voie, celles-ci pourraient être un moyen potentiel pour aider à traiter la MH.

De nouvelles pistes pour fabriquer de nouveaux médicaments MH

Même avec de nombreux essais cliniques révolutionnaires en cours visant à tester différentes thérapies pour les patients MH, il est important que les chercheurs continuent à rechercher des moyens alternatifs afin de concevoir potentiellement de nouveaux médicaments pour la maladie de Huntington.
Ces recherches fournissent une multitude de données sur la MH car elles fonctionnent dans le cerveau des modèles murins et donnent également aux scientifiques des idées de nouvelles cibles à poursuivre en tant que cibles potentielles de médicaments qui pourraient un jour se retrouver dans un pipeline de découverte de médicaments.
Il sera très intéressant de voir comment ces nouvelles pistes seront suivies par les chercheurs du monde entier et également comment cette technologie pourrait être appliquée à d'autres maladies neurodégénératives.

Traduction libre (Dominique C - Michelle D.)

Source : - Article du Dr Rachel Harding du 23 février 2020