Décorticage de l'annonce sur l'essai de diminution de la huntingtine
La société Wave Life Sciences annonce que son médicament antisens, WVE-120102 a réduit la protéine huntingtine mutant dans le liquide céphalo-rachidien mais les investisseurs semblent être déçus.
Plutôt déroutant - que savent les scientifiques avec certitude ?

Mise en ligne le 27 février 2020

Des médicaments à base d’ADN, appelés oligonucléotides antisens ou ASOs, font maintenant l’objet d’une multitude d’essais cliniques dans le cadre de la maladie de Huntington, visant à diminuer la production de la protéine huntingtine mutante nocive dans le cerveau.
La société Wave Life Sciences a mené des essais parallèles de deux nouveaux médicaments ASO, administrés par injection dans la colonne vertébrale.
Juste avant la nouvelle année, elle a annoncé que le médicament avait, dans l’essai PRECISION-HD2, réussi à diminuer la concentration de la huntingtine mutante dans le liquide céphalo-rachidien.
La réduction a été assez modeste, 12%, de sorte que la société Wave ajoutera une cohorte à dose plus élevée à ses deux essais.
Bien que la communauté des investisseurs semble être déçue qu’un autre bras d’essai soit nécessaire, et nous devons voir les résultats dans leur intégralité, pour HDBuzz, le fait qu’il existe désormais plusieurs médicaments de diminution de la huntingtine dans le monde est une bonne nouvelle.

Diminution de la huntingtine

La mutation génétique, responsable de la maladie de Huntington, endommage le cerveau en donnant instruction aux cellules de produire une protéine nocive, la huntingtine mutante.
La diminution de la production de cette protéine – ou diminution de la huntingtine – est le principal objectif du développement de médicaments dans le cadre de la MH.

Il y a quelques années, un médicament appelé HTTRx a fait grand bruit lorsqu'il a été annoncé qu'il avait réussi à réduire la production de huntingtine mutante dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de MH.
Ce médicament a été renommé RG6042 et actuellement testé par le groupe Roche/Genentech dans le cadre de l’essai GENERATION-HD1 qui, nous l’espérons, nous dira si la diminution de huntingtine ralentit la progression de la maladie.

Le RG6042 est un médicament à base d'ADN qui interrompt la chaîne de production de protéines.
De tels médicaments à base d’ADN sont appelés oligonucléotides antisens ou ASOs.

La société Wave Life Sciences est la seconde compagnie à commencer à tester des médicaments ASO pour la MH.
Celle-ci veut atteindre le même objectif, diminuer la protéine huntingtine, mais d'une autre manière.

Chaque personne possède deux copies du gène huntingtine, une héritée de la mère et l’autre du père.
Une copie anormale suffit pour provoquer la maladie de Huntington en amenant les cellules à produire la protéine mutante.
Mais ces cellules produisent également une version normale ou saine de la protéine.
Les scientifiques appellent cette version saine d’un gène ou d’une protéine « de type sauvage » car il s’agit de la plus courante « à l’état sauvage ».

Le médicament RG6042 du groupe Roche a des effets identiques sur la version mutante et saine de la huntingtine, il ne peut pas faire la distinction entre les deux chaînes de production et devrait réduire la huntingtine mutante et de type sauvage de manière équivalente.

Les médicaments ASO de la société Wave visent à cibler uniquement la version mutante de la protéine huntingtine, laissant la production de la huntingtine de type sauvage relativement inchangée.

Cela est beaucoup difficile à réaliser, c’est pourquoi la société Wave a dû concevoir deux médicaments différents, chacun ciblant des différences orthographiques à une seule petite lettre qui sont parfois transmises avec la mutation responsable de la MH.
Ces différences orthographiques ne font rien en elles-mêmes mais elles peuvent être utilisées pour orienter le médicament vers la partie mutante de la chaîne de production de protéines chez les personnes qui possèdent les bons marqueurs génétiques au bon endroit.
La société Wave estime qu’environ les deux tiers de la population MH auront l’un ou l’autre des marqueurs génétiques nécessaires pour les rendre aptes au traitement avec l’un de leurs médicaments.

Les deux essais de la société Wave ont débuté en 2017.
Ils s’appellent PRECISION-HD1 et PRECISION-HD2 et testent respectivement des médicaments portant les noms de WVE-120101 et WVE-120102.
Au sein de chaque essai, les patients ont été répartis au hasard pour un traitement avec le médicament ou le placebo (injection sans aucun médicament).
Quatre doses médicamenteuses différentes ont été essayées au cours de l’essai, ce qui est important à retenir lorsque nous examinons les résultats de cette étude.
Les essais étaient de courte durée, environ cinq mois de traitement par patient.

Les annonces

Le dernier communiqué de presse de la société Wave présente les premiers résultats de l’essai PRECISION-HD2.
Celui-ci annonce que le médicament WVE-120102 a réussi à réduire la huntingtine mutante dans le liquide céphalo-rachidien, lorsque tous les bras de traitement actifs ont été examinés ensemble et comparés au groupe traité par placebo.
L’annonce de la société Wave donne un chiffre de 12% pour le degré de diminution de la huntingtine mutante.

Si un médicament agit, les chercheurs s’attendent à ce que des doses plus élevées produisent un effet plus important.
C’est ce qu’on appelle la relation dose-réponse et si on peut le montrer dans un essai clinique, cela renforce le fait que le médicament agit comme on le veut.
Sans donner beaucoup de détails, l’annonce de la société Wave indique que la diminution de huntingtine a montré une relation dose-réponse aux doses les plus élevées testées lors de l’examen de tous les groupes de traitement.

Pour être clair, la société Wave n’a pas encore publié suffisamment d’informations pour permettre de comprendre exactement comment la quantité de huntingtine mutante dans le liquide céphalo-rachidien est liée à la dose de médicament donnée dans le cadre de l’étude PRECISION-HD2.
Comme cela arrive souvent avec ces petits essais précoces, on espère que davantage de données seront bientôt disponibles et permettront d’évaluer cette relation dose-réponse.

Important mais facile à passer sous silence, la principale raison de cet essai est l’innocuité.
D’après les informations fournies, l’innocuité à court terme semble bonne.
Les effets indésirables n’étaient pas plus courants chez les patients traités au médicament que chez ceux recevant le placébo.
En soi, il s’agit d’un résultat très solide s’agissant de ce premier essai humain.

Ne pas mélanger les torchons et les serviettes

La première personne à gravir une montagne a un travail difficile mais elle reçoit beaucoup d’acclamations.
La seconde personne au sommet peut avoir une tâche plus facile grâce à la première personne qui a tracé l’itinéraire, mais il est probable qu’on lui posera des questions, telles que « comment comparez-vous vos temps ? » lorsqu’elles y arrivent.

C’est pareil avec les médicaments.
Le médicament RG6042 du groupe Roche a été le premier médicament ASO à réduire la huntingtine et deux ans plus tard, on a beaucoup plus de détails sur la façon dont il l’a fait et des résultats complets de l’essai ont été publiés.
Il est inévitable que les résultats de la société Wave seront examinés pour voir comment ils se comparent.
De telles comparaisons peuvent ne pas être vraiment utiles en raison des différences importantes entre les médicaments de la société Wave et ceux du groupe Roche, mais faisons-le quand même et voyons ce que nous pouvons apprendre.

Comment la réduction de 12% de la société Wave se compare-t-elle ?
Eh bien, le médicament RG6042 a réduit la huntingtine mutante d’environ 40 à 60% chez des patients aux doses plus élevées.
12% est inférieur à 40%, ce qui signifie que le médicament de la société Wave est moins bon, non ? Pas si vite.

Fondamentalement, aucun médicament n’a encore montré de ralentissement de la maladie de Huntington, donc on ne sait pas quel taux de réduction de la huntingtine est idéal.
En outre, on ne sait pas encore si la diminution de la seule huntingtine mutante, comme la société Wave essaie de faire, sera plus bénéfique et plus sûre que le médicament RG6042, lequel cible les deux formes de huntingtine.
C’est pourquoi les scientifiques réalisent ces études, afin de pouvoir déterminer l’approche la plus sûre et ayant le plus grand impact sur les symptômes de la MH.

Autre point à garder à l’esprit : les doses de médicament utilisées dans les deux essais étaient très différentes - la dose plus élevée dans l’étude portant sur le médicament RG6042 était de 120 milligrammes et celle testée dans l’étude PRECISIONS-HD2 était de 16 milligrammes, il s’agit d’une grande différence !

Sur la base de ces résultats, montrant que son médicament était sûr à de faibles doses, la société Wave a déjà annoncé qu’elle ajouterait désormais un bras de dosage supplémentaire dans le cadre de l’essai PRECISION-HD2 afin de tester des doses plus élevées, 32 milligrammes par injection.
C'est le double de la quantité testée à la dose la plus élevée dans cet essai.
Ainsi, la réduction de 12% de la huntingtine mutante, qu'ils signalent, pourrait bien être un tremplin vers une réduction plus importante à partir d'une dose plus élevée.

L’ajout d’un bras de dosage supplémentaire comme celui-ci est une stratégie assez courante dans le développement de médicaments où il peut être très difficile de prédire la dose idéale, même si un travail très détaillé est effectué chez les animaux avant de passer à l’homme.
Parfois, il est nécessaire de continuer à augmenter la dose, guidé par une certaine mesure de succès, jusqu’à ce qu’un indice sur un problème soit détecté pour revenir la précédente dose et la tester dans un essai plus important.

Le test d’une dose plus élevée pourra permettre à la société Wave de déterminer si des réductions plus importantes de la huntingtine mutante peuvent être atteintes et si cela est sans danger.

La société Wave a également ajouté une dose de 32 milligrammes dans son autre essai, PRECISION-HD1.
De ce fait, les résultats finaux de ces deux essais seront désormais connus plus tard qu’initialement prévu, fin 2020.

Mutante, de type sauvage et ensemble

Il existe une autre complication pour comprendre ces résultats : rappelez-vous que le médicament de la société Wave tente de diminuer la forme mutante de la protéine sans réduire la forme de type sauvage alors que le médicament du groupe Roche est prévu pour réduire les deux formes.

Ainsi, même si les deux médicaments atteignaient le même degré de réduction de la huntingtine mutante, il se passe plus de choses en coulisses que le pourcentage global de «huntingtine mutante» ne dit pas.
Les scientifiques n’ont encore aucune idée claire sur le fait de savoir si la réduction de la huntingtine de type sauvage en même temps que celle mutante fait une différence, et tant que le grand essai du groupe Roche ne sera pas terminé, ils sont peu susceptibles de le découvrir.

Pour nous, qu'une réduction de la huntingtine mutante ait été rapportée est une autre raison pour être prudemment enthousiastes et attendre aussi patiemment que possible pour davantage d'informations.

S’agissant de la huntingtine de type sauvage, peut-on dire si le médicament de la société Wave a réussi à le laisser inchangé tout en abaissant la version mutante ? Jusqu'à présent, pas grand chose !

Pour des raisons tenant à cette embarrassante protéine, on peut évaluer de manière assez précise le taux de huntingtine mutante mais il n’existe pas de moyen direct pour évaluer la quantité de huntingtine de type sauvage contenue dans le liquide céphalo-rachidien.
On peut évaluer la quantité totale de huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien, c’est-à-dire l’ensemble combiné de huntingtine mutante et de huntingtine de type sauvage.
Lorsque la société Wave a fait cela, ils ont constaté que le médicament ne l'avait pas modifiée.

Ceci peut sembler étrange - s'ils réduisaient la huntingtine mutante de 12% et ne modifiaient pas le taux de huntingtine de type sauvage, alors le niveau total de protéines devrait-il chuter de 6% ?
Peut-être, mais chaque mesure comporte des erreurs et des hypothèses simples comme celles-ci pourraient être construites sur des fondations fragiles.
Ce qui est certainement vrai, c’est qu’avec une petite diminution de la huntintine mutante, il est très difficile de dire avec certitude les effets du médicament sur la protéine de type sauvage.
A ce stade, on ne peut pas penser tirer de conclusions.
On a besoin de davantage d’informations de la part d’un plus grand nombre de personnes avant de pouvoir commencer à comprendre les relations entre les modifications de la protéine huntingtine et la totalité de la huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien des patients MH dans le cadre de ces études.

La vie est compliquée

Une chose remarquée par HDBuzz à la suite de cette annonce est une quantité considérable de spéculations sur les médias sociaux et dans les journaux.
Il semble y avoir de grandes réserves parmi les investisseurs qui pensent que ces résultats sont décevants pour la société Wave.

HDBuzz n’est pas vraiment d'accord avec cette position qui semble provenir d'une comparaison trop simpliste des pourcentages globaux de la diminution de la huntingtine mutante et de l'ajout potentiellement coûteux d'un nouveau bras à dose plus élevée.

En fait, le médicament RG6042 a suivi exactement le même processus lorsqu’il a été testé pour la première fois par la compagnie Ionis Pharmaceuticals chez des patients.
Initialement, quatre taux de dosage avaient été prévus, mais une cinquième dose plus élevée a été ajoutée alors que l’essai était déjà bien avancé.
La principale différence ici est que la société Wave a annoncé ses premiers résultats en même temps que la décision d'ajouter un autre bras de dosage.

En tant que scientifiques motivés par les progrès vers des traitements efficaces pour la MH, nous nous intéressons avant tout aux faits et aux données.
En supposant que l’annonce de la société Wave reflète fidèlement les données de l’essai, celle-ci représente une étape importante : pour la première fois, il existe plusieurs médicaments dans le monde qui peuvent diminuer la huntingtine mutante dans le liquide céphalo-rachidien des patients
Surtout, on a des médicaments qui ciblent la totalité de la huntingtine (mutante et de type sauvage) et d’autres qui ciblent uniquement la huntingtine mutante, permettant aux scientifiques de comparer les risques et les avantages de ces deux approches chez les patients MH.

De nombreuses questions demeurent sans réponse et pour le moment, nous devons accepter cela.
Quelle est la meilleure dose de médicament de la société Wave ? Les médicaments de la société Wave pourront-ils ralentir la progression de la maladie de Huntington ? Comment seront-ils comparés avec d’autres médicaments de diminution de la huntingtine ?
Il faudra beaucoup plus de temps pour répondre à ces questions, et les scientifiques doivent être patients et déterminés à réaliser les essais, et on espère que des réponses claires émergeront.
Pour l'instant, les chercheurs sont prudemment enthousiastes que 2020 ait commencé avec un petit rayon de lumière.

Traduction libre (Dominique C - Michelle D.)

Source : - Article du Dr Jeff Carroll du 3 janvier 2020