Résultats de l'étude SIGNAL dans le cadre de la M.H.
Mauvaise nouvelle pour l'étude SIGNAL : le médicament "pepinemab" n'a pas d'influence sur les symptômes de la maladie de Huntington.
Mis en ligne le 19 décembre 2020

L’essai clinique SIGNAL a été mis au point afin de tester un médicament, appelé pepinemab, chez des personnes à un stade précoce de la maladie de Huntington.
Les principaux résultats de cet essai ont été récemment annoncés, et malheureusement, pepinemab n’a pas ralenti ou amélioré les symptômes MH, comme espéré.

Qu'est-ce qu'était l'essai SIGNAL et qui y a participé ?

L’essai SIGNAL a été lancé en 2015 par une compagnie appelée Vaccinex.
Il a été mis au point pour tester si un médicament, appelé "pepinemab" (connu également sous le nom de VX15), était sans danger pour les personnes atteintes de la MH et s’il pouvait ralentir les effets de la MH, tels que les modifications du cerveau et les difficultés de réflexion, de mouvement et de comportement.
Les principaux résultats de l’essai ont été récemment annoncés, et l’essentiel est que "pepinemab" n’a pas été bénéfique pour les personnes atteintes de la MH.

Les 301 participants de l’essai étaient tous porteurs du gène MH, dont certains avaient commencé à présenter de la chorée, symptômes moteurs typiques de la MH, et d’autres qui n’en présentaient pas encore.
La période précédant juste le début de la chorée est parfois appelée la phase "prodromique tardive" de la MH, et la période au cours de laquelle une personne commence à présenter de la chorée est souvent appelée la phase "d’apparition précoce".

Les essais MH sélectionnent souvent des personnes présentant une apparition précoce de la MH, celles ayant des symptômes moteurs subtils, car c’est historiquement le moment où un diagnostic MH est posé mais également parce que c’est un moment où les changements dans les symptômes et la vitesse à laquelle ils se développent peuvent être mesurés de manière stable.
Les résultats de l’essai, bien que décevants, fourniront de précieuses informations s’agissant de la progression de la MH et du médicament "pepinemab", lequel est actuellement testé chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ainsi que dans certaines formes de cancer.

Que s'est-il passé pendant l'essai ?

Il y avait deux principaux groupes de personnes dans l’essai, appelés "Cohort A" et "Cohort B".
Les personnes du groupe A ont commencé et terminé l’essai en premier et y ont participé pendant une période plus courte.
Le groupe B était plus grand et ces participants avaient une période de surveillance plus longue et une série de traitements légèrement différente.
Les résultats du groupe A ont été partagés en 2018, lorsqu'une analyse de l'imagerie cérébrale réalisée par la société a suggéré que le médicament "pépinemab" pourrait ralentir l’atrophie du cerveau dans le cadre de la MH.
La société Vaccinex a partagé plus récemment les résultats du groupe B, lesquels étaient malheureusement décevants.

En général, tous les participants à l’essai se rendaient sur le site de l’étude chaque mois pendant une année afin de recevoir une perfusion intraveineuse.
La moitié d’entre eux recevait le médicament "pepinemab" et l’autre moitié le placebo, à savoir une solution saline sans médicament (essentiellement des liquides supplémentaires).
De nombreuses visites comportaient des tests et des procédures, telles que l’imagerie IRM, des activités d’apprentissage et de mémoire, des examens physiques et des prises de sang.
Afin d’éviter toute partialité lors de ces visites, ni les participants, ni les médecins ne savaient qui prenaient le médicament et qui prenaient le placebo.
C’est que l’on appelle un essai clinique en double aveugle et il s’agit de la norme de référence pour tester des médicaments chez les humains.

Après la première année, les participants ont continué à venir pour des visites pendant six mois supplémentaires, ou jusqu’à deux ans, pour surveiller leur santé, leur sécurité et leurs capacités pendant et après l’essai.
Puis, les statisticiens ont analysé les données et la société Vaccinex a partagé les résultats avec la communauté.

Quels ont été les résultats de  l'essai ?

Outre l’évaluation de l’innocuité et des effets secondaires du médicament "pepinemab", l’étude SIGNAL avait deux critères d’évaluation principaux liés aux capacités de réflexion et au bien-être général des participants MH.
Le premier critère était un ensemble de test cognitifs afin d’évaluer la mémoire, la planification et la capacité à suivre des instructions.
Le second était une évaluation réalisée par les médecins de l’étude pour résumer les progrès de chaque participant au cours de l'essai en tenant compte de leur santé, de leur comportement et de leur capacité à fonctionner au jour le jour.

A la fin de l’étude SIGNAL, le médicament "pepinemab" a été jugé sûr et tolérable (pas trop d’effets secondaires graves).
Toutefois, les participants ayant reçu le médicament n’ont pas obtenu de meilleurs résultats que ceux ayant reçu le placebo, que ce soit aux tests cognitifs ou à l’évaluation du médecin.
Dans la mesure où l’essai n’a pas atteint ses objectifs cliniques, de nombreuses sources d’information ont estimé que l’étude SIGNAL était un "échec".
Il est vrai que l’étude a échoué dans la mesure où elle n’a pas atteint les principaux critères d’évaluation.

Cependant, certains rapports ont déclaré que le "pépinemab" pourrait encore "soutenir un avantage cognitif", ce qui suggère qu'il est toujours prometteur.
En effet, le groupe de patients MH ayant reçu du "pépinemab" peut avoir eu de légères améliorations s’agissant de certaines tâches utilisées pour tester les capacités de réflexion et d'organisation, comme la planification de séquences pour déplacer des objets d'une configuration à une autre, ou suivre le rythme en tapotant des doigts à des vitesses variables.
Ces améliorations n’ont pas atteint une "signification statistique", ce qui signifie qu'il n'y avait pas de différence mathématique entre les groupes placebo et médicamenteux - aucune amélioration définitive par rapport au traitement par "pépinemab".
Lorsque les calculs sont très proches, on dit parfois qu’il existe une "tendance à l’avantage", ce qui revient un peu à dire que l’essai a presque réussi.
C’est frustrant pour toute la communauté MH.

Que peut-on apprendre d'un essai "raté" ?

Alors, "pepinemab" pourrait-il bénéficier à un groupe différent de personnes atteintes de la MH, ou étant atteint d’une autre maladie ?
Peut-être. Peut-être que si l’essai avait testé davantage de personnes, avait été conçu avec un critère d’évaluation principal différent, ou s'était concentré sur des personnes ayant des troubles de la pensée plus importants au départ, le résultat aurait été différent.
Le problème avec l'explication de ces "si", bien sûr, est que les patients atteints de MH ont besoin de traitements qui s'avèrent utiles, pas presque utiles.
Un traitement contre la MH significativement, mathématiquement et cliniquement utile améliorera les performances des tests d'étude, rendra les symptômes plus faciles à gérer ou ralentira l'évolution de la MH.

La cible réelle du "pepinemab" dans le corps est un type de récepteur qui reçoit des messages de la molécule appelée sémaphorine 4D (SEMA4D), laquelle supervise certaines parties de la réponse inflammatoire destinées à combattre les intrus et à nettoyer autour des cellules mais les réponses inflammatoires hyperactives sont un problème dans de nombreuses maladies cérébrales et cancers.
Le rôle de SEMA4D n’étant pas spécifique à la maladie de Huntington, certains chercheurs et cliniciens MH étaient sceptiques quant à la décision de le tester chez des patients MH.
Mais l’espoir était que le blocage de SEMA4D avec le médicament "pepinemab" chez des patients MH réduirait l’inflammation dans le cerveau, préserverait la santé et la croissance des cellules cérébrales, et aiderait à atténuer les symptômes.

Le médicament "pepinemab" n’a pas montré de bénéfice pour les personnes MH dans l’étude SIGNAL, les critères d’évaluation principaux n’ayant pas été atteints.
C’est pourquoi de nombreuses sources d’information ont rapporté que l’essai était un "échec".
Toutefois, cela ne signifie pas que l’essai a été une perte de temps ou que les efforts des participants ont été vains.
Tous les bons essais cliniques sont conçus pour donner davantage d'informations sur le médicament et la maladie, que le traitement réussisse ou non.
En fait, des échantillons de sang et des années de données soigneusement recueillies lors de l’étude sont inestimables pour comprendre la progression de la MH, et les résultats de l'essai SIGNAL informeront les essais sur le pépinemab chez les patients atteints d'Alzheimer et cancers de la tête et du cou.

Et après ?

Il est possible que le ciblage de SEMA4D puisse profiter aux patients atteints de démence qui souffrent d'un autre type de troubles de la mémoire, ou aux patients cancéreux qui ont un problème d'inflammation différent.
Des essais cliniques bien conçus diront si tel est le cas ; l’étude SIGNAL-AD a récemment commencé à recruter des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
La société Vaccinex a suggéré qu'un autre essai sur le "pépinemab" chez les patients atteints de MH pourrait être justifié, un essai plus large ou spécifique à ceux ayant des difficultés cognitives plus avancées, mais ce n'est pas prévisible dans un proche avenir.

Heureusement, il existe un pipeline de recherches riche et actif dans le cadre de la maladie de Huntington avec des thérapies génétiques traitant la source directe de la maladie et d'autres traitements ciblant une gamme de symptômes spécifiques à la MH.

 

Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)

Source :   - Article du Dr Jeff Carroll du 23 septembre 2020