Conférence annuelle du Huntington Study Group - 1er jour 
La conférence annuelle du Huntington Study Group s'est tenue en octobre 2020 de manière virtuelle.
Mis en ligne le 21 novembre 2020

Le Huntington Study Group (USA) est un réseau de recherche clinique exclusivement axé sur la maladie de Huntington.
La conférence annuelle du HSG a débuté avec un programme chargé de discussions virtuelles de chercheurs, de cliniciens et de différentes compagnies qui travaillent tous à la recherche de nouveaux médicaments pour la MH.
La première journée comprenait de nombreuses présentations intéressantes portant sur de nombreux développements récents dans la découverte de médicaments pour la MH.

Présentations d’experts sur des idées avant-gardistes pour de nouveaux médicaments

Le premier exposé scientifique était du Professeur Darren Monckton (Université de Glasgow) qui a parlé du rôle de l’instabilité somatique dans le cadre de la MH.
L’instabilité somatique fait référence au fait que le nombre de répétitions CAG peut changer au fil du temps avec des augmentations plus rapides associées à une aggravation des symptômes chez les patients MH.
L’équipe de Monckton étudie l’instabilité somatique dans de grands groupes de patients MH, en utilisant des échantillons et des données provenant des études Enroll-HD et Track-HD.
Grâce aux patients qui contribuent à ces projets, le laboratoire Monckton a pu constater qu’une instabilité somatique peut être observée dans les échantillons de sang des patients.
Etre en mesure d’évaluer l’instabilité de la répétition CAG dans le sang, qui est obtenu plus facilement que le liquide céphalorachidien, pourrait s’avérer un outil utile pour les scientifiques qui recherchent des médicaments diminuant les taux d’instabilité chez les patients.

Le prochain exposé était du Professeur Beverly Davidson (Hôpital des enfants de Philadelphia) qui a parlé des approches de génie génétique, lesquelles pourraient être de bonnes thérapies pour la MH dans l'avenir.
Le laboratoire de Davidson s’intéresse en particulier à la manière dont une technologie, appelée CRISPR, pourrait être utilisée pour réduire les quantités de la protéine huntingtine mutante tout en maintenant les taux de protéine huntingtine normale inchangés.
Le domaine des scientifiques du CRISPR porte sur de nombreux nouveaux développements pour la technologie qui, espèrent les chercheurs, accéléreront très bientôt son utilisation sans danger dans le traitement précis des maladies humaines.

Points forts de l'exposé inaugural du Professeur Sarah Tabrizi

L’exposé inaugural était du Professeur Sarah TABRIZI (UCL).
Celle-ci a tout d’abord donné un aperçu de l’étude "la MH chez les jeunes adultes".
Cette étude a comparé de jeunes porteurs du gène MH sans symptômes avec un groupe témoin pour essayer de déterminer le moment où les marqueurs de la maladie peuvent être détectés pour la première fois.
L’étude de jeunes personnes avant l’apparition des symptômes pourrait être utile afin de déterminer le meilleur calendrier de traitement pour ralentir, stopper ou idéalement éviter la maladie de Huntington.
Les jeunes patients MH ne présentaient aucune différence cognitive ou psychiatrique par rapport aux participants témoins de l’essai non-MH.
Cependant, certains changements chimiques peuvent être détectés entre les deux groupes, même tôt.
La différence la plus significative : les jeunes porteurs du gène MH ont des taux plus élevés s'agissant d’une protéine appelée NfL dans leur liquide céphalorachidien.
Le Pr TABRIZI et ses collègues pensent que les taux de NfL pourraient être un biomarqueur utile pour surveiller la progression de la MH et pourraient aider les cliniciens à décider quand et comment traiter un patient.
Dans la seconde partie de son exposé, le Pr TABRIZI a traité de certaines des thérapies prometteuses encore actuellement en cours d’étude en laboratoire mais qui pourraient entrer en essais cliniques dans l’avenir.
Celle-ci a mis l’accent sur la protéine MSH3 qui influence peut-être l’évolution de la maladie chez les patients MH.
Cette protéine a été découverte originellement lors de l'analyse GWAS et a été, depuis, furieusement étudiée par des chercheurs du monde entier.
Le laboratoire du Pr TABRIZI a constaté que la diminution des quantités de la protéine MSH3 empêchait l’expansion somatique dans des cellules humaines cultivées en laboratoire mais il reste à voir si la diminution de MSH3 ralentirait la progression de la maladie chez les patients MH.
Une autre thérapie intéressante mise en évidence par le Pr TABRIZI est l’approche de diminution de la huntingtine de la compagnie pharmaceutique Takeda qui utilise la technologie des doigts de zinc afin de réduire spécifiquement les taux de protéine huntingtine mutante et non ceux de la protéine huntingtine normale.
Enfin, Celle-ci a mis l’accent sur les travaux du consortium scientifique réglementaire MH qui s’emploie à harmoniser les pratiques de recherche clinique dans le cadre de la recherche MH à travers le monde dans le but de faire progresser les médicaments candidats du laboratoire à la clinique.

Davantage de discussions sur les derniers développements de la thérapie MH et sur les données des essais sur les patients MH

Une série de brèves présentations a porté sur les conclusions et les plans de cette année des groupes de travail du HSG sur une variété de sujets, en ce compris l’utilisation de la télésanté, le développement d’outils numériques pour évaluer les symptômes, l’expérience des neuropsychologues qui traitent les patients MH et les moyens d’intégrer les voix de patients avec leurs propres mots.

L’exposé suivant était du Docteur Carlos Cepeda (UCLA) qui étudie le rôle d’une région cérébrale, appelée le cortex, dans le cadre de la maladie de Huntington.
Il a décrit comment les patients MH présentent des anomalies dans leur cortex.
En particulier, ce développement cérébral anormal pourrait permettre d’expliquer certains des symptômes observés dans les formes extrêmes de la maladie de Huntington, tel que la rare MH juvénile (JOHD).
Le Docteur Jordan Schultz (Université de l’Iowa) a poursuivi sur ce thème et a parlé de l’étude observationnelle JOHD, appelée Kids-JHD, visant à en apprendre davantage et à mieux comprendre les symptômes et l’évolution de la MH juvénile.

Le Docteur Paul Zeun (UCL) a expliqué plus en détails certains des travaux concernant l’étude HD-YAS présentés plus tôt dans la journée par Sarah Tabrizi.
Zeun et ses collègues ont recherché de nombreuses protéines différentes dans les échantillons de liquide céphalorachidien, qu’ils ont collectés auprès des participants de l’étude HD-YAS, aux fins de tenter de trouver un biomarqueur fiable mais seule la protéine NfL semblait fiable pour suivre la progression de la MH dès les premiers stades.

Le Professeur Juan Sanchez-Ramos (Université du Sud de la Floride) a parlé de trouver de meilleurs moyens pour administrer les thérapies géniques chez les patients MH.
Actuellement, un certain nombre de thérapies MH différentes en cours d’investigation clinique nécessite une injection rachidienne ou une chirurgie cérébrale.
Ces méthodes sont coûteuses, peu pratiques pour les patients et comportent certains risques qui leurs sont associés.
Le Professeur Sanchez-Ramos et ses collègues ont cherché à savoir si la pulvérisation du médicament dans le nez (administration intranasale) pourrait bien fonctionner à la place de ces thérapies.
Leur approche consiste à emballer une thérapie de diminution de la huntingtine dans de minuscules transporteurs, appelés nanoparticules, qui peuvent être administrés par voie nasale.
Ils ont testé cette approche avec succès chez un modèle murin MH et espèrent trouver un partenaire industriel qui souhaite travailler pour la tester chez les humains.

Mises à jour des sociétés sur le développement de leurs nouvelles thérapies

La première journée s’est terminée par de courts exposés de différentes compagnies qui travaillent toutes sur différentes approches pour traiter la maladie de Huntington :

* La compagnie Triplet Therapeutics espère réduire l’instabilité somatique chez les patients MH avec leur médicament candidat mais mène tout d’abord une étude d’histoire naturelle appelée SHIELD-HD.

* La compagnie NeuExcell Thérapeutics utilise des approches de médecine régénérative qui permettraient de reconstruire des parties du cerveau endommagées chez les patients MH.
Leurs thérapies fonctionnent bien chez des modèles animaux MH en restaurant certains types de cellules cérébrales importantes et ils espèrent débuter des essais cliniques pour les patients MH en 2022. 

* La compagnie Mitochon Pharmaceuticals utilise des médicaments existants qui ciblent les mitochondries (les centrales énergétiques de nos cellules).
Les scientifiques de la compagnie Mitochon espèrent que cela stoppera la production d'espèces réactives de l'oxygène chez les patients MH, dont on pense qu'elles ont de nombreuses répercussions néfastes.

* La compagnie Neubase Therapeutics a développé un agent qui peut réduire la huntingtine mutante dans des conditions de laboratoire et il a été démontré dans des études sur des animaux qu'il se propage dans tout le corps.
Ils espèrent que cela leurs permettra de traiter la MH comme une maladie systémique globale.
Cependant, il reste encore beaucoup de travail à faire pour montrer que leur approche fonctionne pour réduire la huntingtine mutante dans les modèles animaux MH.

Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)

Source :   - Article du Dr Rachel Harding du 30 octobre 2020