Cibler l'instabilité somatique dans le cadre de la M.H.
Lorsque les gènes sont instables : cibler l'instabilité somatique dans le cadre de la maladie de Huntington.
Mis en ligne le 20 décembre 2020

Les répétitions CAG se développent dans certaines parties du corps et du cerveau à mesure que les personnes atteintes de la MH vieillissent, un phénomène appelé instabilité somatique.
Découvrez comment les chercheurs explorent l’instabilité somatique et la réparation de l’ADN afin de concevoir des thérapies pour la maladie de Huntington.

Qu'est-ce que l'instabilité somatique ?

On a tendance à considérer l’ADN comme un modèle fixe, un plan global pour les briques et les ponts biologiques qui constituent nos cellules, organes et corps.
Mais comme tout bon plan, l’ADN est en fait dynamique et adaptable.
Il est fréquemment utilisé comme un modèle pour créer les messages ARN qui ouvrent la voie aux protéines dont nous sommes constitués.
Pour cette raison, l’ADN nécessite un examen, une maintenance et une réparation constants.
En fait, nos cellules disposent de tout un effectif de protéines de réparation de l'ADN dont la tâche principale est de s'assurer que notre ADN est en parfait état.

Mais parfois l’équipe de réparation commet des erreurs.
Cela est particulièrement vrai lorsqu’il y a déjà un problème avec l’ADN – comme la mutation MH, une très longue séquence de répétitions CAG dans le gène huntingtin.
De longues sections répétées de l’ADN peuvent être plus difficiles à maintenir.
Avez-vous déjà essayé de replier un grand plan de ville, pour finir avec un papier deux fois plus grand que celui avec lequel vous aviez commencé ?
Lorsque la réparation de l’ADN tourne mal, des sections répétées du code ADN peuvent devenir instables.
Dans le cas de la maladie de Huntington, cela signifie qu’au cours de la vie d’une personne, le gène MH déjà développé acquière davantage de CAGs dans certaines cellules du cerveau et du corps.
Ce phénomène est appelé instabilité somatique.

Plus il y a de répétitions dans la protéine huntingtine, plus elle est susceptible de mal fonctionner, de former des amas toxiques dans les cellules cérébrales et de perturber d’autres fonctions normales.
Ainsi, la formation de protéines huntingtine de plus en plus longues pourrait être l’une des raisons pour lesquelles la MH affecte davantage les personnes à mesure qu’elles vieillissent.
Au cours des dernières années, de vastes études génétiques ont confirmé que les symptômes MH peuvent apparaître plus tôt en raison de l’instabilité somatique.
Les scientifiques MH approfondissent désormais les questions suivantes : quand, où et pourquoi l’instabilité somatique se produit-elle ?
Forts de ces connaissances, ils ont commencé à développer des outils et des médicaments pour combattre l’expansion de répétions CAG, et de nouvelles compagnies se sont créées dans le but de tester des thérapies chez les personnes atteintes de la MH.

Quand l'instabilité somatique se produit-elle ?

Depuis que la MH a une cause génétique connue (des répétitions CAG supplémentaires dans le code ADN), les adultes peuvent choisir d’effectuer un test sanguin s’ils veulent confirmer que leurs symptômes sont un signe de la MH, ou souhaiter savoir s’ils présenteront des symptômes dans l’avenir.
Ce test révèle le nombre de répétitions dans le gène huntingtin de la personne.
Dans la mesure où tout le monde hérite de deux copies de chaque gène, une de chaque parent biologique, une personne atteinte de la MH possèdera presque toujours un nombre "normal" de CAG (10 à 26) et un nombre plus élevé de CAG (aux alentours de 36-40 ou davantage).
Ces copies de gène se situent dans chaque cellule du corps, et la copie étendue est responsable de la MH.

Parce que de longues répétitions CAG peuvent être instables, un enfant qui hérite d’une copie étendue du gène MH de son parent n’hérite pas nécessairement exactement le même nombre de répétitions – parfois, le père en possède 40 et son fils 41, et sa fille 48.
La longueur des répétitions CAG influe sur l’âge d’apparition des symptômes, de sorte que ces membres de la famille, étroitement liés, peuvent commencer à présenter des symptômes à des âges très différents.
La modification du nombre des répétitions CAG d’une génération à l’autre est parfois appelée « instabilité germinale ».

L’instabilité somatique est un peu différente parce qu’elle survient pendant le cours de la vie d’un individu et seulement dans certaines parties du corps et du cerveau.
Par exemple, une personne, âgée de 25 ans, atteinte de la MH pourrait obtenir un test sanguin révélant 42 répétitions CAG.
Si elle devait refaire le test plusieurs années plus tard, son sang révèlerait probablement encore 42 répétitions CAG.
C’est parce que l’instabilité somatique des répétitions CAG ne survient pas fréquemment dans les cellules sanguines.
Il serait trop dangereux de tester des parties du cerveau de personnes de leur vivant mais les scientifiques peuvent étudier l’instabilité somatique dans les cerveaux grâce aux personnes qui ont fait don de leurs cerveaux à la recherche sur la MH.
Désormais, on sait qu’une personne atteinte de la MH, dont le test sanguin a révélé 42 répétitions CAG alors qu’elle était un jeune adulte, peut au moment de son décès 30 ans plus tard avoir des cellules cérébrales avec 45, 60, 100 ou même 1 000 répétitions CAG.

Quels gènes influencent l'instabilité somatique et pourquoi s'en soucie-t-on ?

Au cours des dernières années, des études génétiques sur des milliers de personnes atteintes de la MH ont permis de découvrir plusieurs faits importants s’agissant de l’instabilité somatique et de la réparation de l’ADN.
Une constatation : l'expansion continue des répétitions CAG chez un individu peut provoquer l'apparition des symptômes plus tôt que prévu.
Une autre découverte importante : les différences d’une seule lettre dans les gènes de réparation de l’ADN influencent l’âge d’apparition de la MH.
Il y a quelques années, une grande étude a révélé que les personnes possédant des versions légèrement différentes d’un gène de réparation de l’ADN, appelé FAN1, avaient d’énormes différences quant à l’âge d’apparition des symptômes.

Le gène FAN1 contribue normalement à la réparation de l’ADN en aidant à séparer les brins de la double hélice qui sont devenus collants.
Sans le gène FAN1, le mécanisme copiant l’ADN semble rester bloqué aux répétitions CAG et peut accidentellement en ajouter d’autres.
Une étude publiée en juin 2020 examine de manière approfondie le gène FAN1 et son rôle dans la maladie de Huntington.
Des expériences ont été menées par un consortium de généticiens MH des Etats-Unis et du Royaume-Uni, et dirigé par le Dr. Jong-Min Lee de Harvard Medical School.
Ils ont constaté que selon la forme du gène FAN1 d’une personne, il peut y avoir plus ou moins de protéines FAN1, ou celui-ci peut effectuer plus ou moins correctement son travail de réparation.
Normalement, ces minuscules différences génétiques dans le gène FAN1 n’ont pas d’importance mais lorsqu’une personne est atteinte la maladie de Huntington, l’excellence dans la réparation de l’ADN est d’une importance cruciale.
Les personnes possédant certaines formes de gène FAN1 ont présenté des symptômes beaucoup plus tôt ou beaucoup plus tard que prévu.

En plus du gène FAN1, il existe une variété d’autres gènes qui influent sur l’âge d’apparition de la MH, tous appelés "gènes modificateurs".
À l'heure actuelle, ces variations génétiques ne sont PAS quelque chose qu'un spécialiste MH ou un conseiller en génétique peut tester.
Toutefois, l’étude récente suggère que le dépistage des personnes atteintes de la MH pour le gène FAN1 ou d’autres modificateurs génétiques de l’apparition des symptômes pourrait être utile dans l’avenir.
Cette approche personnalisée pourrait être utile pour mieux prédire l’âge d’apparition ou l’évolution de la MH chez un individu, ou permettre de mener des essais cliniques plus petits, plus rapides avec un ensemble plus uniforme de participants.
Surtout, une meilleure compréhension de l’influence du gène FAN1 ou d’autres gènes de réparation de l’ADN dans le cadre de la maladie de Huntington mène déjà à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer la réparation de l’ADN et ralentir l’expansion de répétitions CAG.
Rien de tout cela n’est possible sans les participants qui donnent leur temps, leur énergie et leurs échantillons de sang pour des études observationnelles, telles que l’étude Enroll-HD.

Où l'instabilité somatique se produit-elle ?

L’instabilité somatique se produit à un certain degré dans chaque partie de notre corps mais les taux varient considérablement entre les différents types de cellules.
Par exemple, les cellules de notre sang présentent de faibles taux d’instabilité, c’est pourquoi le test génétique (qui utilise un échantillon de sang) peut donner le même résultat s’il est effectué à plusieurs reprises au cours de la vie d’un patient MH, même si l’instabilité se produit ailleurs.

Des études récentes ont effectué une analyse plus approfondie du degré de l’instabilité somatique dans les différentes parties de notre corps et même décomposer les niveaux précis d'instabilité dans des régions particulières de notre cerveau.
Dans le cadre d’une collaboration internationale entre Harvard (USA) et Bochum (Allemagne), les Drs. Vanessé Wheeler, Ricardo Mouro Pinto, Larissa Arning et leurs équipes ont récemment constaté que des régions spécifiques du cerveau, appelées le cortex et les noyaux caudés, présentent les taux les plus élevés d’instabilité dans la répétition CAG du gène MH.
Cette analyse a été rendue possible grâce aux dons de cerveaux par des patients MH après leurs décès.
Fait intéressant, cette équipe a également constaté que d’autres gènes possédant des répétitions CAG, tels que les gènes associés aux maladies de l’ataxie spinocérébelleuse, présentaient également une instabilité dans le cortex et les noyaux caudés.

Au-delà de notre système nerveux, il semble que le foie et les testicules présentent les niveaux les plus élevés d’instabilité.
Lorsque Mouro Pinto et ses collègues ont examiné les échantillons du liquide céphalo-rachidien de patients MH, ils ont également pu observer une instabilité, bien qu’à des niveaux assez bas.
Il est actuellement impossible d’évaluer, en toute sécurité, les taux d’instabilité dans le cerveau d’un patient vivant, de sorte que les scientifiques souhaitent trouver un bon indicateur en évaluant d’autres échantillons de tissus.
Il semble que les taux d’instabilité dans le liquide céphalo-rachidien, bien que faibles, soient potentiellement une bonne lecture des taux d’instabilité globaux chez un patient et pourraient être un autre bon biomarqueur pour les praticiens de la santé afin de surveiller la progression de la maladie.

Comment peut-on cibler l’instabilité somatique pour traiter la maladie de Huntington ?

Les scientifiques MH savent depuis longtemps que les taux d’instabilité somatique chez un patient influenceront l’âge d’apparition des symptômes.
L’hypothèse est que l’augmentation des taux d’instabilité somatique conduira à des longueurs de répétition CAG plus longues, ce qui à son tour signifiera que les symptômes de la maladie commenceront plus tôt.
Si les chercheurs peuvent trouver un moyen de réduire les taux d’instabilité, cela peut être une bonne stratégie pour concevoir de nouveaux médicaments pour la MH.

Les ensembles de données publiés au cours des cinq dernières années, ayant examiné d’autres facteurs génétiques influençant la MH, ont mis en lumière les raisons pour lesquelles l'instabilité pourrait être plus élevée chez certains patients que chez d'autres.
Si les patients présentent des modifications d’une seule lettre dans des protéines, telles que FAN1, on pense que leurs taux d’instabilité changeront, et par conséquent l’âge d’apparition des symptômes changera également.
Si on peut cibler certains de ces soi-disant modificateurs de la MH, on pourrait être en mesure d’empêcher l’expansion et même de réduire la longueur de la répétition CAG.

L'une des cibles médicamenteuses les plus prometteuses issues de ces grandes études génétiques est une autre protéine de réparation de l'ADN appelée MSH3.
La modification d’une seule lettre de ce gène peut également affecter l’âge d’apparition des symptômes chez les patients MH.
Les scientifiques pensent que s’ils sont en mesure de concevoir un médicament pour cibler la protéine MSH3 et l’empêcher de travailler dans nos cellules, cela réduirait les niveaux d'instabilité somatique, ce qui serait bénéfique pour les patients.
De nombreuses équipes de scientifiques étudient différentes stratégies pour cibler la protéine MSH3 et des découvertes inédites, très intéressantes, ont été présentées cette année lors de la réunion CHDI à Palm Springs.

Qui est impliqué dans la conception de médicaments pour cibler l'instabilité somatique chez les patients MH ?

La communauté MH a des douzaines de compagnies et d’organisations impliquées dans la découverte de nouvelles thérapies pour les patients axées sur la diminution de la huntingtine, ainsi que sur d’autres stratégies.
L’un des moyens pour en savoir davantage est de consulter certains des exposés de recherche présentés aux familles lors de la Convention virtuelle 2020 de HDSA, résumés ici.
Avec de nombreuses études récentes reliant l’instabilité somatique à la réparation des dommages à l’ADN, de nombreuses compagnies voient maintenant si elles peuvent concevoir des médicaments afin d’empêcher les répétitions CAG de s’étendre ou même de réduire les répétitions en ciblant le processus d’instabilité somatique.

Une compagnie travaillant dans le domaine de la réparation de l’ADN est la compagnie LoQus23 Therapeutic, récemment créée par les membres de Dementia Discovery Fund, une organisation collaborative qui investit dans de nouveaux médicaments pour les maladies neurodégénératives.
Ils s’intéressent au ciblage des protéines impliquées dans la réparation des dommages à l’ADN avec des médicaments à petites molécule qui pourraient être pris sous forme de comprimés.
Une autre compagnie visant à cibler l’instabilité somatique est la compagnie Triplet Therapeutics, spécialisée dans la conception de médicaments pour les maladies à expansion répétée comme la MH.
Son approche, semblable aux thérapies de diminution de la huntingtine, utilise des petites pièces du matériel génétique, appelées oligonucléotides antisens (ASOs), et de petits ARNs interférents (siRNAs) pour réduire les taux de la protéine.
Ces deux compagnies espèrent qu’en altérant les actions ou en diminuant les taux de protéines spécifiques impliquées dans la réparation de l’ADN, elles pourront arrêter ou ralentir l’instabilité somatique et donc, retarder l’apparition ou la progression des symptômes.

En fait, la compagnie Triplet Therapeutics a récemment lancé une étude qui examine de près la progression de la MH, appelée étude d'histoire naturelle SHIELD-HD.
Cette étude vise à observer 60 patients MH sur une période de deux ans afin de mieux comprendre les changements liés à la MH dans l’instabilité somatique et les gènes de réparation des dommages à l’ADN au fil du temps.
Elle prendra de nombreuses évaluations différentes des patients, examinant les symptômes de la MH et en prélevant des échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien pour analyse.
Des études observationnelles, comme celle-ci, sont essentielles dans la planification d’essais cliniques, aidant les chercheurs à prendre des décisions éclairées sur le moment où les traitements doivent être administrés aux patients et les schémas à suivre.

Participer à l'avenir de la recherche MH

Espérons que cette plongée d’investigations dans le "qui, quoi, quand, où, pourquoi et comment" de l’instabilité somatique vous a convaincu que ce domaine en pleine croissance présente une voie nouvelle et passionnante vers de nouvelles thérapies MH.
Le trajet entre la découverte de cibles médicamenteuses et le début d'un essai exploratoire sur l'homme, comme SHIELD-HD, est normalement beaucoup plus long.
L'une des principales raisons pour lesquelles la science MH passe si rapidement de la découverte à la thérapie potentielle est la participation de la communauté aux essais cliniques.
Les données et les échantillons collectés dans le cadre de vastes études observationnelles alimentent les analyses qui permettront d’identifier les médicaments de demain.
Des participants plus actifs à des études comme Enroll-HD signifient que les chercheurs MH dans les universités et l'industrie peuvent identifier plus rapidement et plus précisément le prochain ensemble de cibles.

Dans le cas de l’instabilité somatique, découvrir l'importance de la réparation de l'ADN à l'aide de milliers d'échantillons de patients donnés a changé la donne.
Les chercheurs ont rapidement été en mesure d’utiliser ces informations pour approfondir la biologie de la réparation de l’ADN, décider quelles protéines étaient les plus importantes, et commencer à concevoir des médicaments et des études cliniques.
Leur compréhension de l’instabilité somatique dans la MH a continué à s’approfondir, et les études récentes, mises en évidence ci-dessus, soulignent les spécificités des modificateurs génétiques et mettent en évidence la vulnérabilité partagée entre différents types de maladies cérébrales.
Bien que les scientifiques n'aient pas encore atteint un point où le dépistage génétique des variations dans les protéines de réparation de l'ADN est possible ou même utile pour un patient individuel MH, ces découvertes seront sans aucun doute le moteur des innovations médicales dans un proche avenir.

 

Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)

Source :   - Article du Dr Rachel Harding et Dr Léora Fox du 8 septembre 2020