Exploration d'un nouveau moyen de réduction de la Htt 
Une équipe de recherche chinoise a développé un nouveau moyen de réduire indirectement la protéine huntingtine en ciblant une protéine appelée GPR52.
Mis en ligne le 26 février 2021

Des scientifiques ont trouvé de nouvelles pistes afin de réduire les taux de la protéine huntingtine en ciblant une protéine appelée GPR52.
Une équipe de chercheurs travaillant à Shanghaï (Chine) ont développé de petites molécules de type médicamenteux, lesquelles réduisent les taux de la protéine huntingtine dans des modèles de culture tissulaire MH et chez des modèles murins.
Il a été également démontré que le traitement avec leurs molécules améliorait les symptômes chez les souris MH.

De nouvelles voies pour réduire la huntingtine

Les thérapies de diminution de la huntingtine sont présentées par de nombreux chercheurs et cliniciens comme une voie très prometteuse pour le traitement de la maladie de Huntington.
Les personnes atteintes de la MH possèdent un nombre de CAG plus élevé ou étendu dans leur gène huntingtin, ce qui signifie qu’ils produisent dans tout le corps et le cerveau une forme différente et plus longue de protéine huntingtine.
On pense que cette protéine étendue est responsable de nombreux symptômes observés chez les personnes atteintes de la MH.

L’idée des thérapies de diminution de la huntingtine est que si on réduit la huntingtine étendue, on pourrait également se débarrasser de ses effets toxiques.
Il existe des preuves dans les modèles de laboratoire MH selon lesquelles la diminution de la huntingtine peut ralentir ou améliorer les symptômes MH, mais les scientifiques attendent les résultats d’essais cliniques en cours avant de pouvoir être sûrs que le même effet sera observé chez les patients.

Comme le savent probablement de nombreux lecteurs d’HDBuzz, il existe déjà de nombreuses compagnies et universités différentes qui travaillent sur la diminution de la huntingtine en laboratoire ou en clinique.
HDBuzz a récemment dressé le profil de certaines de ces compagnies et les dernières mises à jour sur l’évolution de leurs thérapies ont été évoquées dans des articles ( Article du 15 mars 2020 et Article du 19 octobre 2020).
De nombreuses compagnies en tête du domaine, telles que Wave, uniQure et Roche, utilisent des approches génétiques, telles que la thérapie génique ou les oligonucléotides antisens qui sont de grosses molécules.
Ceux-ci doivent être administrés directement dans le cerveau ou la moelle épinière afin d’atteindre les cellules nerveuses du cerveau qui sont le plus affectées par la MH.
D’autres compagnies s’efforcent de trouver de petites molécules qui pourraient également diminuer les taux de la huntingtine.
L’espoir est que des thérapies de diminution de la huntingtine à petites molécules pourraient être prises sous forme de comprimé, ce qui les rendra plus accessibles aux patients.

  Qu’est-ce que la protéine GPR52 a à voir avec la diminution de la huntingtine ?

La protéine GPR52 fait partie d’une famille de protéines appelées récepteurs couplés à des protéines G qui se situent au-dessus des cellules et reçoivent des messages, comme une antenne parabolique.
Ces types de récepteurs sont généralement ciblés par des médicaments approuvés par la FDA, ce qui donne aux scientifiques l’optimisme que l’utilisation de nouveaux médicaments pour cibler les membres de cette famille de récepteurs, comme GPR52, pourrait être sûre et efficace.

La protéine GPR52 a été identifiée pour la première fois par des scientifiques comme une protéine d’intérêt pour la MH dans le cadre d’un dépistage génétique.
Un dépistage génétique peut être considéré comme une chasse au trésor où les scientifiques examinent différents gènes, un par un, pour voir comment ils pourraient, dans ce cas, modifier les signes de la MH.
Ils ont ensuite utilisé des astuces génétiques en laboratoire pour supprimer le gène GPR52 ou diminuer les taux de la protéine GPR52, ce qui a contribué à améliorer les signes de la MH dans les cellules et les mouches.
Une équipe de chercheurs de Shanghaï (Chine) est récemment allée plus loin et a essayé de diminuer les taux de la protéine GPR52 chez la souris.
Aux termes d’une recherche publiée récemment, elle a montré que la diminution de la protéine GPR52 réduit les taux de la protéine huntingtine, indiquant que la protéine GPR52 pourrait être une bonne candidate pour cibler avec de petites molécules dans le cadre de thérapies de diminution de la huntingtine.

Cibler la protéine GPR52 avec de petites molécules diminue la huntingtine et améliore les symptômes dans des modèles de laboratoire MH.

Les scientifiques décrivent le développement de petites molécules qui adhèrent étroitement à la protéine GPR52 et pas aux autres protéines de nos cellules.
Ces types de propriétés d’une petite molécule suggèrent qu'à l'avenir cette thérapie potentielle pourrait être très spécifique et éviter d'autres effets indésirables.
La meilleure molécule identifiée dans cette étude, appelée Comp-43, a été ensuite utilisée dans diverses expériences afin de tester son efficacité pour réduire la huntingtine, ainsi que les signes de dommages liés à la MH, et améliorer le comportement.

Les chercheurs ont d’abord montré que la molécule Comp-43 pourrait réduire les taux de la huntingtine et préserver la santé des cellules nerveuses de souris en culture.
Suite à ce très intéressant résultat, ils ont testé la molécule Comp-43 chez des souris MH.
De manière critique, celle-ci pourrait traverser la barrière hémato-encéphalique chez des modèles murins et diminuer les taux de huntingtine dans certaines régions du cerveau, ce qui suggère que si la molécule Comp-43 devenait un médicament à l'avenir, les personnes atteintes de la MH pourraient la prendre sous forme de pilule.
Les souris traitées avec la molécule Comp-43 présentaient des symptômes améliorés lors de tests sur des tâches en laboratoire qui mesurent leur mouvement et leur coordination, comme l'exercice de roulement de billes appelé Rotarod ou leur capacité à traverser une poutre en équilibre.
Les chercheurs ont également montré que les souris traitées avaient des cellules cérébrales plus nombreuses et plus saines.

Alors, quelle est la prochaine étape pour la protéine GPR52 dans le cadre de la recherche MH ?

A ce jour, l’ensemble des données disponibles dans la littérature indique que la protéine GPR52 est une cible médicamenteuse très prometteuse pour des thérapies de diminution de la huntingtine mais il existe encore de nombreux obstacles à franchir avant de traiter des patients avec des molécules ciblant la protéine GPR52.
De nombreuses thérapies fonctionnent bien pour traiter la M.H dans des cellules cultivées en laboratoire ou chez différents modèles animaux MH, mais elles ne tiennent pas nécessairement la distance pour traiter en toute sécurité les personnes atteintes de la M.H.

On ne sait pas encore quels effets supplémentaires pourraient apparaître en ciblant la protéine GPR52, au-delà de la modification des taux de la huntingtine et des symptômes de la M.H.
La protéine GPR52 effectue des tâches importantes dans notre système nerveux et pourrait jouer un rôle dans la signalisation de la dopamine, messages chimiques qui affectent l’humeur, le mouvement et la motivation.
Le ciblage soutenu sur la protéine GPR52 par ce type de thérapie de diminution de la huntingtine pourrait avoir des effets secondaires qui n’ont tout simplement pas encore été observés dans les expériences de traitement plus courtes réalisées à ce jour.

Il convient également de noter que le ciblage de la protéine GPR52 diminue à la fois les taux de la huntingtine normale et celle étendue.
On sait que cibler ces deux formes de protéine avec d’autres thérapies, telle que le médicament tominersen du groupe Roche qui est également non sélectif, est sans danger dans les essais achevés à ce jour mais cibler la huntingtine étendue tout en préservant la huntingtine normale reste l’objectif de nombreux chercheurs.

Néanmoins, les petites molécules ciblant la protéine GPR52 représentent une nouvelle façon très intéressante de réduire les taux de huntingtine et on s’attend à voir des réponses à nombre de ces questions en suspens dans de futures études.

Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)

Source :   - Article de Rachel Harding du 11 février 2021