Mis en ligne le 21 avril 2021 |
Le premier groupe de dix participants a reçu le traitement dans l’essai clinique de la compagnie UniQure s’agissant d’une thérapie génique MH, et trois nouvelles publications décrivent une diminution sûre et généralisée de la huntingtine chez les animaux.
Deux récents communiqués de presse d’UniQure apportent de bonnes nouvelles : la toute première thérapie génique MH, dénommée AMT-130, a été administrée par chirurgie cérébrale à un petit groupe de participants lors d’un premier essai d’innocuité.
Parallèlement, UniQure a publié des résultats concernant des modèles animaux MH qui augmentent la confiance dans la capacité du médicament à diminuer la huntingtine, en particulier dans les parties du cerveau les plus affectées par la MH.
La première thérapie génique pour la maladie de Huntington
La thérapie génique est une technique permettant d’introduire, de remplacer ou de supprimer du matériel génétique des cellules d’une personne pour traiter une maladie.
Dans le cas de la maladie de Huntington, les thérapies géniques actuelles cherchent à inactiver le message défectueux (ARN) produit par le gène MH, diminuant finalement la quantité de protéine huntingtine dans le cerveau ou le corps.
Il existe des dizaines de laboratoires de recherche et de compagnies travaillant sur différentes approches à ce sujet, mais la thérapie génique d’uniQure, AMT-130, est la première à être testée chez l’homme.
Comment cela peut-il être vrai alors que les ASOs, visant à diminuer la huntingtine, développés par des sociétés comme Roche et Wave ont déjà été dans la clinique ?
Les ASOs ne sont généralement pas considérés comme étant une "thérapie génique" car ils doivent être injectés à intervalles réguliers alors que la thérapie génique est administrée une seule fois.
Dans le cas de l’AMT-130 d’UniQure, il s’agit d’une intervention chirurgicale afin d’administrer directement la thérapie dans les structures profondes du cerveau les plus affectées par la MH.
L'actualité humaine : un essai clinique en bonne voie
Le 5 avril 2021, UniQure a annoncé que le premier groupe de dix participants américains à l’essai AMT-130 a reçu avec succès le traitement.
Dans la mesure où cette approche est sans précédent, l’innocuité était la première priorité dans cet essai de phase I/II qui a commencé à recruter des participants au cours de l’été 2020, après un léger retard dû à la COVID-19.
Tout d’abord, seuls deux patients ont été opérés et puis, UniQure a attendu trois mois avant de traiter les deux patients suivants.
Après trois mois supplémentaires sans effets secondaires extrêmes ou dangereux, les six patients suivants ont été recrutés pour un groupe complet de dix.
Au total, six personnes ont reçu l’AMT-130 et quatre ont subi une chirurgie d’imitation, ce qui est important afin de savoir si le médicament est sans danger.
Malgré une pandémie mondiale, le recrutement a été effectué plus tôt que prévu.
Les prochaines étapes pour les études chez l'homme
Il y a deux prochaines étapes importantes pour UniQure.
La première consiste à poursuivre cet essai de phase I/II aux Etats-Unis avec 16 patients supplémentaires, dont dix recevront une dose plus élevée d’AMT-130 et six subiront une chirurgie d’imitation.
La seconde étape est une nouvelle étude en Europe au cours de laquelle 15 personnes atteintes de la MH recevront toutes le médicament, étude appelée essai ouvert.
Après que les participants aient subi un processus de sélection rigoureux, l'opération chirurgicale elle-même dure de 8 à 10 heures, guidée par IRM, impliquant l’insertion de très petits tubes dans six zones profondes du cerveau.
Il y a un suivi fréquent pendant un an, puis un suivi à long terme pendant cinq ans.
La nature même de la thérapie génique signifie que le processus ne peut pas être inversé : l’AMT-130 crée une modification permanente dans chaque cellule cérébrale qu’elle atteint.
En l’espèce, un virus inoffensif, appelé AAV, introduit un nouveau morceau de matériel génétique qui aide la cellule à stopper la préparation de la recette de la protéine huntingtine.
L’espoir, bien entendu, est que ce traitement unique puisse ralentir l'aggravation implacable des symptômes de la MH.
Malgré les risques, il est encourageant qu’aucun problème de sécurité majeur n’ait encore été identifié et qu’UniQure progresse en toute confiance avec une deuxième étude ouverte.
L'actualité animale : de solides données sur la diminution de la huntingtine et sur l'innocuité
Quelques jours à peine après l’annonce de leurs essais cliniques en cours et à venir, UniQure a publié un second communiqué de presse annonçant des nouvelles positives s’agissant de leurs résultats chez des modèles animaux.
Il existe deux publications distinctes qui renforcent les preuves d'une diminution sans danger et efficace de la huntingtine avec une approche chirurgicale unique utilisant un virus, et une troisième publication qui démontre une nouvelle façon de surveiller les effets durables de l’AMT-130 dans le cerveau.
Toutes les trois ont été publiées par des scientifiques d’UniQure en collaboration avec des institutions académiques des Pays-Bas (où UniQure est basée).
Voici un résumé de chacune.
1- La première publication détaille une étude qui constate une bonne innocuité et distribution de l’AMT-130 dans les cerveaux de petits et grands animaux.
Les rats et les singes ont subi une intervention chirurgicale afin d’administrer l’AMT-130 bdirectement dans les zones profondes du cerveau les plus affectées par la MH, ou reçu un placebo.
Ces expériences, réalisées chez des animaux non porteurs du gène MH, ont exploré la sécurité de la procédure et la propagation du médicament dans le cerveau.
UniQure a constaté que l’AMT-130 s’est propagé à de nombreuses structures cérébrales différentes.
Les animaux ont été surveillés de manière approfondie pendant plusieurs mois après le traitement et aucun problème de sécurité n’est apparu au cours des tests d’imagerie, d'observations de santé ou d'examens des tissus.
2- Une seconde étude décrit une diminution forte et durable de la huntingtine après un traitement par AMT-130 chez des miniporcs MH.
Ces animaux sont porteurs du gène MH.
Aux termes de ces expériences, impliquant des procédures chirurgicales similaires, les chercheurs ont constaté une réduction forte et durable des taux de la protéine huntingtine nocive.
Cela était particulièrement vrai dans les zones affectées par la MH ayant reçu directement une injection du médicament mais ils ont également vu la huntingtine diminuer dans tout le cerveau jusqu'à un an après l'opératon chirugicale.
Ils ont également pu effectuer des évaluations de la huntingtine en prélevant le liquide céphalo-rachidien des animaux, un point important car il s’agit d’un moyen de détecter les changements significatifs au cours des essais cliniques actuels ou futures.
3- Enfin, une troisième équipe a étudié un nouveau moyen d’évaluer la durabilité et la puissance de la thérapie génique.
Ils ont travaillé avec des singes et des cellules humaines cultivées en laboratoire pour évaluer la libération de minuscules bulles biologiques qui circulent dans le liquide céphalo-rachidien, connues sous le nom de vésicules extracellulaires.
Après l’administration de l’AMT-130, les chercheurs ont utilisé des tests sensibles pour mesurer le contenu de ces bulles.
Ils ont trouvé des indices selon lesquels l’AMT-130 est resté actif, en tant que thérapie génique, pendant au moins deux ans : les vésicules contenaient des preuves selon lesquelles les cellules cérébrales continuaient à produire "l’antidote" qui cible la huntingtine.
Cela pourrait être une manière nouvelle et plus subtile de détecter l’activité à long terme de l’AMT-130 et d’autres thérapies géniques.
Ce qu'il faut retenir
Prises ensemble, les données animales d’UniQure fournissent la preuve selon laquelle l’AMT-130 se propage efficacement dans tout le cerveau et peut diminuer la protéine huntingtine, ce qui est une excellente nouvelle pour les essais cliniques en cours ou à venir qui se déroulent en Amérique du Nord et en Europe.
Bien avant cette publication officielle, UniQure a certainement pris en considération ces données animales positives pour aider à concevoir et à planifier des études humaines portant sur l'AMT-130.
Il faut du temps pour préparer et soumettre des données aux fins de publication dans des revues scientifiques et c’est excitant lorsqu’elles sont enfin publiées, confirmant ainsi des résultats prometteurs et faisant connaître la recherche sur la MH à l’ensemble de la communauté médicale.
Il convient de noter qu’aucun de ces articles, ni ces premiers essais cliniques n’ont exploré l’effet de l’AMT-130 sur les symptômes ou les signes comportementaux de la MH.
Cette recherche, à la fois animale et humaine, est axée sur l’innocuité, la diminution de la huntingtine et l’administration d’une nouvelle thérapie génique dans le cerveau.
L’AMT-130 peut réduire la huntingtine chez les animaux et n’a jusqu’à présent pas provoqué de danger majeur à un petit groupe de personnes mais il reste encore beaucoup de travail à réaliser pour tester son innocuité et sa capacité à atténuer les symptômes ou à modifier le cours de la MH.
Malgré les récentes nouvelles décevantes des sociétés Roche et Wave concernant leurs essais sur des ASOs diminuant la huntingtine, il existe encore un large consensus au sein de la communauté scientifique sur le fait qu’il existe des promesses thérapeutiques s’agissant du ciblage de la cause génétique de la maladie de Huntington.
La thérapie expérimentale d’UniQure est l’une des dizaines en cours de développement visant à diminuer les taux de protéine huntingtine.
L’AMT-130 cible à la fois la huntingtine normale et celle nocive en utilisant un virus afin que le médicament se propage dans tout le cerveau.
D’autres compagnies se concentrent sur la diminution de la huntingtine nocive, et d’autres encore utilisent différents systèmes de messagerie, de modes d’administration ou de schémas posologiques - testant une hypothèse de terrain majeure sous de nombreux angles.
Comme en témoignent ces récents communiqués de presse d'UniQure (et d'autres !), il existe encore de l'espoir concernant la diminution de la huntingtine, ainsi que les nombreuses autres approches de la biologie et des symptômes de la MH.
Il y a beaucoup de travail à réaliser, y compris des années de surveillance attentive de ces courageux participants initiaux, mais les scientifiques sont encouragés par les résultats précliniques positifs et le rythme auquel les essais cliniques progressent.
Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)
Source : 
- Article de Léora Fox du 15 avril 2021
Pour en savoir plus sur l'AMT-130 : 
Article du 17 juillet 2019
