Questions/Réponses avec le groupe Roche sur GENERATION-HD1
L'équipe d'HDBuzz s'est assise (virtuellement) pour une séance approfondie de questions-réponses avec l’équipe du groupe ROCHE afin de répondre aux questions concernant le médicament tominersen et l’arrêt récent de l’essai GENERATION-HD1.
Mis en ligne le 29 octobre 2021

A la fin du premier jour de conférence du Réseau européen de la maladie de Huntington (EHDN), l’équipe de HDBuzz a réalisé une visioconférence avec l’équipe du groupe ROCHE afin d’avoir une discussion franche et sincère s’agissant de l’arrêt récent de GENERATION-HD1, un essai clinique de phase III ayant testé la capacité de l’oligonucléotide antisens tominersen à diminuer la huntingtine et à améliorer les résultats pour les personnes atteintes de la MH.

Ils se sont entretenus avec le Dr. Lauren Boak, responsable du développement mondial du programme Tominersen au sein du groupe Roche, Davis West, directeur du partenariat patient au sein de l’organisation mondiale de partenariat patient du groupe Roche et Janet Rafferty, responsable des communications internationales qui gère les communications externes pour le programme Huntington du groupe Roche.

Vous trouverez ci-dessous la copie des questions que HDBuzz a posées à l’équipe du groupe Roche, un résumé de leurs réponses extrait d’une transcription automatisée de l’entretien enregistré.
Les citations directes du personnel de Roche sont indiquées par des « guillemets », tout ce qui se trouve en dehors des guillemets sont des résumés rédigés par les rédacteurs d’HDBuzz.

Comprendre l'état actuel de l'essai

Question : Alors que le dosage pour l’essai a été officiellement stoppé, l’essai lui-même est en cours – Pourriez-vous expliquer l’état actuel de l’essai ?

Réponse : Comme c’est la pratique courante pour des raisons de sécurité, un comité indépendant de surveillance avait accès, et examinait, toutes les données de l’essai GENERATION-HD1.
Au mois de mars, ce comité a recommandé d’arrêter le dosage mais de continuer à suivre les patients afin de mieux comprendre l’impact du traitement sur les patients recevant le médicament Tominersen.

Lauren Boak du groupe Roche a expliqué : « l’étude va se poursuivre afin de suivre les patients dans le cadre de l’étude, ainsi, lorsqu’ils viendront pour une consultation sur le site, leurs médecins les suivront pour la sécurité globale, l’examen de sécurité et l’évaluation des résultats cliniques qui ont été mentionnés au cours de l’essai clinique ... C’est une partie vraiment importante de leur évaluation de ce qui s’est passé dans l’étude GENERATION-HD1 ».

La participation continue des personnes inscrites dans l’étude permettra au groupe Roche d’extraire autant de données précieuses que possible pour l’investissement du groupe Roche et des communautés dans l’étude GENERATION-HD1.
Cela sera essentiel pour comprendre comment tominersen a affecté les patients – même si cela n’a pas eu le résultat escompté.
Ces types d’ensembles de données complets seront utiles pour orienter les futurs essais.
Ainsi, bien que le dosage pour l’essai ait été stoppé, l’étude n’est pas officiellement terminée et est en cours.

Comprendre les données qui ont stoppé l'essai

Question : Pourriez-vous récapituler la chronologie des évènements qui ont mené à l’arrêt de l’étude GENERATION-HD1 ? Comment fonctionne le processus de communication des conclusions du comité indépendant d’examen au groupe Roche et en fin de compte, aux médecins et à la communauté ?

Réponse : Pour l’étude GENERATION-HD1, le comité indépendant d’examen s’est réuni tous les quatre mois pour examiner les données de l’essai qui avaient été recueillies jusqu’à ce stade. Contrairement à quiconque du groupe Roche, le comité d’examen a évalué des données sans insu, ce qui signifie qu’ils savaient à quel groupe de traitement, traitement ou contrôle, chaque patient était affecté.

Lors d’une réunion régulière du comité d’examen, le 18 mars, « ils ont estimé que les informations contenues dans les données indiquaient que le dosage devait être arrêté dans tous les branches (de l’essai) », a déclaré Lauren.

Cette décision a été ensuite partagée avec une petite équipe du groupe Roche qui a pris le week-end pour organiser les communications à la communauté.
Le lundi 22 mars, le groupe Roche a annoncé l’arrêt du dosage dans l’essai GENERATION-HD1 aux termes d’un communiqué de presse.

Ils ont également développé un réseau de communication coordonnée, de sorte que juste après la sortie du communiqué de presse, ils ont informé les responsables de l’essai afin qu’ils puissent informer leurs participants à l’essai.
Egalement ce lundi, le groupe Roche a adressé des lettres à la communauté et a eu des appels avec des groupes de défense des patients.

Mais, comme nous le savons tous, les nouvelles vont vite, qu’elles soient bonnes ou mauvaises.
Et des nouvelles de cette ampleur signifiaient que certains membres de la communauté MH et même les participants à l’essai ont appris que l’essai GENERATION-HD1 était arrêté à partir de réseaux non officiels.
Lauren explique « Nous comprenons qu’il était surprenant que certaines personnes aient reçu ces informations de sources auxquelles elles ne s’attendaient pas. Mais, nous étions limités par la situation dans laquelle nous nous trouvions. Mais, nous avons communiqué aussi rapidement que possible d’après les circonstances ».

Ce n’est peut-être pas évident mais l’une des raisons pour laquelle la nouvelle n’a pas pu être partagée immédiatement avec les responsables des sites et les participants à l’essai est liée à la règlementation que les compagnies doivent respecter afin de ne pas influencer injustement le marché boursier.
Avec une étude de cette taille et de cette ampleur, les informations relatées s’agissant de l’échec ou du succès d’un médicament pourraient influencer le cours des actions.
Pour cette raison, avec des nouvelles comme celle-ci, les compagnies sont obligées de publier un communiqué de presse avant d’informer directement quiconque des résultats.

Question : Quelles sont les prochaines étapes pour l’analyse, la publication et le partage des données issues de l’essai GENERATION-HD1 en cours ? Comment les informations seront-elles diffusées à la communauté – à la fois aux scientifiques et aux familles ?

Réponse : GENERATION-HD1 est un énorme essai avec beaucoup de données.
En outre, personne ne prévoyait d’arrêter le dosage si tôt.
Ainsi, alors que tout le monde pensait qu'il y aurait davantage de temps pour mettre en place un plan d'analyse des données, cela doit en fait se produire maintenant.

Et cela va représenter un effort conséquent.

La première étape consiste à identifier tous les échantillons qui ont été collectés sur chacun des sites à travers le monde et les expédier vers un emplacement central.
Lauren explique : « Et cela a été une très, très grosse tâche. Nous avons plus de 40 000 échantillons dans cette étude ».
Ces échantillons de patients comportent du sang et du liquide céphalo-rachidien, lequel nécessitera une expédition et une manipulation spéciales.

Après la collecte et l’expédition des échantillons, la prochaine étape consistera à analyser les données.
Le groupe Roche souhaite rassembler autant d’informations que possible avec ces données et prévoit donc une analyse très approfondie utilisant de très nombreuses métriques différentes.
Quelques-unes des choses qu’ils examineront seront les taux de protéine huntingtine, NfL, et comment le médicament Tominersen se déplace dans tout le corps, de la ponction lombaire au cerveau.
« Nous avons en fait plus de 20 000 sorties différentes car il y a beaucoup de paramètres différents à évaluer » a déclaré Lauren.

L’analyse de 20 000 paramètres à partir de plus de 40 000 échantillons est un ensemble de données énorme pour n’importe qui !
Pour que cette analyse s’effectue le plus rapidement possible, le groupe Roche a des centaines de personnes qui examinent les données et utilisent une approche par étapes où les échantillons seront analysés par lots.

Une fois les données analysées, il faut tout examiner pour tenter de comprendre ce que tout cela signifie.
Il s’agit de la partie la plus critique car elle met toutes les données en contexte.
Une fois que le groupe Roche aura cette dernière pièce, ils partageront avec la communauté ce qu’ils ont appris.
Lauren déclare, « donc nous ne sommes pas en mesure, à ce stade, de partager les données, car nous ne voulons pas les partager en partie… Nous voulons vraiment être certains, que lorsque nous pourrons les partager avec la communauté, d’être en mesure de donner toutes les explications ou descriptions et compréhension de ce que ces données représentent (autant que possible) ».

Question : Y a-t-il une date prévue à laquelle le processus sera terminé ? Quand les patients, médecins et autres membres de la communauté MH peuvent-ils s’attendre à avoir accès aux informations de l’essai ?

Réponse : Malheureusement, aucune personne du groupe Roche connaît en ce moment la réponse, eu égard à l’énorme tâche qu’ils ont à analyser toutes les données et tous les échantillons collectés.
Comme nous l’avons appris au sein de la communauté MH, la science ne peut pas progresser assez vite.
Lauren a déclaré « Mais soyez assurés que nous faisons de notre mieux avec autant d’urgence que possible, et nous le partagerons avec la communauté dès que possible ».

Question : Quelles leçons seront tirées de l’essai GENERATION-HD1 ? Comment celles-ci éclaireront-elles les futurs essais ?

Réponse : Les essais cliniques sont conçus pour examiner des questions très spécifiques avec des critères d’évaluation très spécifiques.
Ceci pour qu'à la fin des essais cliniques, les données puissent être utilisées pour montrer que les résultats sont sans équivoque et résultent du traitement testé.
Dans la mesure où l’essai GENERATION-HD1 était un essai spécifiquement axé sur le médicament tominersen, une grande partie de ce qu'on apprendra concernera spécifiquement celui-ci.

L’essai GENERATION-HD1 a également été conçu pour traiter des personnes présentant des symptômes MH clairs.
Ainsi, les résultats mesurés dans cet essai nous diront spécifiquement comment le médicament Tominersen agit chez cette population de patients.

La conception de l’essai GENERATION-HD1 a été très approfondie, collectant de nombreux échantillons à différents moments pendant une période prolongée – même dans le groupe placebo ou groupe témoin.
Ainsi, les chercheurs peuvent examiner les participants du groupe placebo afin d’analyser l’évolution de la maladie telle qu’elle se produit généralement.

Bien que cela puisse sembler trivial, ces analyses fourniront à elles seules un ensemble de données complet et crucial pour comprendre la trajectoire de la MH à l’aide d’évaluations très sophistiquées.
« La qualité des données sera très élevée. Et ainsi, cela sera très précieux pour (le domaine de la MH) comprendre l’histoire naturelle globale des changements de ces marqueurs dans la MH » a expliqué Lauren.

Et si le médicament Tominersen est bénéfique à un sous-ensemble de patients ?

Question : Est-il possible que le médicament Tominersen ait agi pour certaines personnes et pas pour d’autres ? Le groupe Roche effectue-t-il le type d’analyse qui examinera les sous-ensembles de participants qui auraient pu bénéficier du médicament ?

Réponse : La courte réponse pour ces questions est oui, et le groupe Roche analyse les données d’une manière qui déterminera si le médicament Tominersen a eu des effets différents pour différentes personnes.
Lauren a déclaré : « Nous examinons quelles sont les caractéristiques des patients au départ lorsqu’ils ont commencé cette étude ou aux différents stades de la maladie dans lesquels ils se trouvent et si cela signifie qu’ils ont une réponse différente aux différentes doses testées dans GENERATION-HD1 ».

Question : Les personnes ayant reçu le médicament tominersen dans le cadre de l’étude GENERATION-HD1 ou celle d’extension en ouvert, qui ont estimé que cela leur était bénéfique, peuvent-elles demander un accès élargi même si le dosage a été interrompu dans l’essai ?

Malheureusement, la courte réponse pour cette question est non.
Bien que le groupe Roche comprenne qu’il peut encore y avoir des patients qui souhaitent utiliser ou continuer à utiliser le médicament Tominersen, les données ne soutiennent pas un bénéfice/risque positif pour l’utilisation de ce médicament dans le cadre de la MH.
Il n'y a pas d'opportunités d'utilisation compassionnelle pour le médicament tominersen car jusqu’à présent, nous n’avons aucune preuve que ce médicament ait amélioré les symptômes de la MH chez une personne et aurait malheureusement pu en aggraver certains.

Fin de l'étude

Question : Les participants de l’étude GENERATION-HD1 restent-ils dans l'essai même si le dosage est terminé ?

Réponse : Il n’est pas surprenant que la communauté MH soit fantastique – ce n’est que grâce au soutien et à l’implication des patients MH et de leurs familles que la recherche MH atteint ce stade.
Lauren a déclaré « Nous pouvons partager le fait que plus de 85% des patients sont restés dans l’étude GENERATION-HD1 afin de compléter leur période de traitement (hors) au cours des 25 mois, ce qui est incroyable ».
Quelque soit le résultat de cet essai, les familles MH qui y ont participé ont rendu un énorme service au reste de la communauté – même si cela ne leur profite peut-être pas personnellement.
Nous avons à leur égard une profonde dette de gratitude.

Question : Comment pensez-vous que l’expérience de l’étude GENERATION-HD1 aura un impact sur le recrutement d’essais à venir au sein de la communauté MH pour le groupe Roche ou d’autres compagnies ?

Réponse : Malheureusement, les essais cliniques n’ont pas de résultat garanti – ceux-ci sont effectués pour tester si un médicament agira, peu importe la quantité de recherche en laboratoire qui précède.
Bien que l’étude GENERATION-HD1 ne se soit pas terminée comme nous le voulions, nous avons encore beaucoup appris non seulement sur la base des données générées mais également sur la base de l’expérience des participants.
Lauren a déclaré : « Cela signifie que les personnes seront mieux informées du potentiel, des hauts et des bas, qu’il n’y a aucune garantie. C’est pourquoi nous devons réaliser ces études cliniques ».
Ainsi, bien que certains membres de la communauté puissent davantage se méfier du prochain essai, ils peuvent également poser des questions plus éclairées sur la participation à l’essai, ce qui est une bonne chose.

L’avenir de la découverte de médicaments MH et du Tominersen chez le groupe Roche

Question : Le groupe Roche envisage-t-il de continuer à développer Tominersen ? Existe-t-il d’autres thérapies de diminution de la huntingtine ou des thérapies MH générales que le groupe Roche développe ?

Réponse : Actuellement, le destin de Tominersen n’est pas connu car il y a encore beaucoup de travail à réaliser pour comprendre pourquoi le médicament n’a pas eu l’effet escompté.
Le groupe Roche attendra de voir ce que disent les données avant de décider si, et comment continuer à travailler avec le médicament Tominersen.
Lauren a déclaré : « Cette information n’est pas encore disponible. Nous n’avons pas la réponse. Je n’ai pas la réponse. Mais nous partagerons évidemment cela dès que nous le pourrons”.

Mais la réponse du groupe Roche de poursuivre le travail sur les traitements contre la MH est claire – « Que le médicament Tominersen se poursuive ou non, les efforts se poursuivent dans le cadre de la maladie de Huntington » a déclaré Lauren.
Ils ont une société sous l’égide du groupe Roche, Spark Thérapeutics, laquelle a un programme MH à un stade précoce qui utilise une technologie totalement différente pour réduire les taux de la protéine huntingtine.
Cela signifie que nous en verrons probablement davantage de la part de l'équipe Roche en ce qui concerne la MH, avec ou sans tominersen.

Question : Maintenant que les personnes de Roche ont appris à connaître les gens extraordinaires de la communauté MH, comment ceux qui ont travaillé sur le médicament tominersen se sentent-ils et gèrent-ils l'arrêt de l’étude GENERATION-HD1 ?

Réponse : Il n'est probablement pas surprenant qu'il soit facile de s'investir dans la recherche sur la MH en tant que scientifique - il y a une grande science, des choses super cools sont réalisées, et, peut-être le plus pertinent, la communauté MH est carrément incroyable.
Lauren est devenue émue en partageant le fait que de voir la fin prématurée de cet essai a été très difficile pour elle et l’équipe du groupe Roche.
Elle a déclaré : « Ce fut un très, très gros coup émotionnel, car nous y avons tous mis notre cœur et notre âme ».

Lauren a déclaré qu’elle et d’autres avaient reçu le soutien de la communauté MH, très reconnaissante qu’elle et les membres de l’équipe Roche soient considérés alors que toute la communauté MH était sous le choc de l’arrêt de l’étude GENERATION-HD1.
La reconnaissance inattendue du fait que les personnes du groupe Roche ont également été dévastées par la nouvelle témoigne de la résilience de l'incroyable communauté MH.

Mais il n’y a pas eu de temps d’arrêt chez le group Roche.
L’arrêt de l’étude GENERATION-HD1 signifiait qu’il leur restait beaucoup de travail à réaliser.
En tentant de comprendre ce qui s’est passé dans l’essai, Lauren a déclaré qu’ils étaient confrontés à « se remettre en selle, … nous devons exécuter ces analyses, nous devons tout faire fonctionner ».

Qu’est-ce que cela signifie-t-il pour les futurs essais cliniques ?

Question : Que peut-on apprendre de l’étude GENERATION-HD1, non seulement du processus de conception de l’essai et des résultats finaux de l’étude mais également s’agissant de l’interaction avec la communauté MH ? Avec le recul, est-ce que quelque chose aurait pu être fait différemment ?

Réponse : Malgré le résultat inattendu de l’étude, nous allons en apprendre beaucoup de l’étude GENERATION-HD1, sur la maladie de Huntington, sur le fonctionnement des ASOs et sur la façon dont nous pouvons nous améliorer pour la prochaine fois.
L’ensemble du domaine bénéficiera de nouvelles connaissances sur la manière d’intégrer des biomarqueurs numériques, tels que des données issues des montres et des smartphones, garantissant la capture quotidienne des évaluations à domicile et sur la manière de faciliter cela pour les personnes atteintes de la MH, et sur la manière de recruter avec succès et réaliser en douceur un essai de cette envergure sur plus de 100 sites à travers le monde.

Quant à la question du recul, Lauren Boak a souligné que, comme pour tous les essais, « la conception était basée sur des informations que nous connaissions à l’époque » mais reconnaissait qu'il pouvait y avoir différentes façons de choisir la quantité et la fréquence d'administration dans l'étude.
Cela a été réitéré lors d'une présentation à la conférence EHDN par le Dr Scott Schobel, directeur médical du groupe et responsable des sciences cliniques pour le programme tominersen du groupe Roche.

Peut-être plus important encore, les compagnies travaillant dans le domaine de la MH peuvent apprendre de l’engagement du groupe Roche à intégrer les commentaires des membres familiaux MH dès le début du processus de réalisation de l’étude.
« Nous avons été très contents de pouvoir nous associer à la communauté, même sur les aspects de conception clinique et de planification, et cela a été tellement, tellement gratifiant et enrichissant pour nous. C’est quelque chose que nous espérons que d’autres apprendront car je pense que cela a été très, très utile pour notre programme ... pour des choses, telles que la révision du protocole, la manière dont les patients perçoivent certaines choses, la façon dont les questions sont posées sur les sites cliniques ».

Le groupe Roche a travaillé avec des membres de HD-COPE et des organisations de patients pour partager ce qu’ils avaient appris grâce à des partenariats communautaires afin que d’autres chercheurs puissent les intégrer dans des futurs essais.
Ces résultats ont également été officiellement présentés dans une affiche à l’EHDN.

Question : Comment le groupe Roche prend-il en compte les expériences des participants à l’essai qui peuvent ne pas faire partie des analyses standard ?

Réponse : Depuis la publication au mois de mars de la nouvelle, de nombreux membres de la communauté participant à l’étude GENERATION-HD1 ont partagé des histoires personnelles sur leurs propres expériences ou celles de leurs proches.
Ces anecdotes sont directement parvenues au groupe Roche via les investigateurs et les sites professionnels impliqués dans l’étude et via des organisations de patients.
« Certaines des anecdotes qui reviennent, telles que, "ma lecture a été meilleure", ou "j’ai été capable de suivre la recette" » a déclaré David West.
Le groupe Roche est resté ouvert à ces expériences mais la conception de l’étude GENERATION-HD1 a intégré de nombreuses évaluations pour capturer ces résultats et d’autres importants pour les personnes affectées par la MH.
Ces évaluations pré-planifiées sont de la plus haute importance pour comprendre l’impact du médicament Tominersen sur de nombreux aspects de la vie quotidienne avec la MH.
Ainsi que l’a expliqué Lauren Boak « la manière dont une étude comme celle-ci doit être menée est que [l'information] doit être saisie de manière systématique ».
Il est difficile de comparer les anecdotes individuelles aux résultats globaux de près de 800 participants à l’étude GENERATION-HD1.
Pour cette raison, mener l’étude complète jusqu’à son terme sera la meilleure façon d’obtenir des réponses et de guider les futurs essais MH.

Question : Au-delà de la finalisation et du suivi de l'analyse de l'étude GENERATION-HD1, que fait le groupe Roche dans le domaine de la recherche MH et pour soutenir la communauté MH ?

L'engagement du groupe Roche envers la communauté MH, en plus de l'achèvement des études portant sur le tominersen, se concentre sur une meilleure compréhension de la MH présymptomatique et juvénile, et sur l'amélioration de l'engagement dans la recherche et du processus réglementaire.
Par exemple, ils soutiennent JOIN-HD, un registre pour les patients et les soignants impactés par la MH juvénile récemment lancé par la Huntington's Disease Youth Organization.
Ils parrainent également le projet Moving Forward de l'Association européenne Huntington visant à impliquer davantage les personnes issues de familles MH dans la recherche et à améliorer le recrutement.
Le groupe Roche est également impliqué dans le Consortium de réglementation de la maladie de Huntington visant à réunir des partenaires industriels et universitaires pour accélérer le processus de commercialisation des médicaments contre la MH et en intégrant la contribution de la famille et de nouvelles connaissances sur la MH dans la prise de décisions.
« C'est une entreprise vraiment importante… pour pouvoir faire des essais cliniques chez des populations de patients précoces, de nouveaux paramètres et de développer des biomarqueurs, des choses qui sont vraiment nécessaires, et utiles pour faire avancer le domaine ensemble, pour essayer de résoudre ces problèmes autour des pouvoirs réglementaires. Et c'est en collaboration avec le Critical Path Institute, la FDA et le CHDI. »

Quant à l'implication directe dans de nouvelles voies de recherche sur la MH, le groupe Roche a récemment annoncé un partenariat entre sa société de thérapie génique acquise, Spark Therapeutics, et une petite société de biotechnologie appelée NeuExcell.
Un précédent article de Buzz a été publié à propos de ces travaux, lesquels se concentrent sur la conversion des cellules de soutien du cerveau en neurones qui pourraient potentiellement remplacer celles perdues à cause de la MH.
Le groupe Roche soutient également de nombreuses initiatives d'éducation et de collectes de fonds par le biais d'organisations orientées vers les patients à travers le monde.

Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)

Source :   - Article des Dr Sarah Hernandez et  Léora Fox du 28 septembre 2021