Suspension de l'étude VIBRANT-HD s'agissant du médicament Branaplam 
L'essai VIBRANT-HD portant sur le médicament Branaplam, médicament par voie orale réduisant la huntingtine, a été temporairement suspendu pour la sécurité des participants.
Mis en ligne le 12 août 2022  

L’étude VIBRANT-HD a débuté au début de l’année 2022 et était un essai attendu depuis longtemps portant sur un médicament réduisant la huntingtine, le Branaplam, qui pouvait être pris par voie orale.
Le lundi 8 août, HDBuzz apprenait que le dosage avait été temporairement suspendu sur recommandation d’un comité indépendant surveillant les données de l’essai.
Cette décision était prise du fait de signes indiquant que certains des participants, prenant le Branaplam, pourraient rencontrer de nouveaux problèmes avec leur système nerveux, connus sous le nom de neuropathie périphérique.

Le gène MH et la quête pour réduire la huntingtine

La maladie de Huntington est une maladie génétique, se transmettant dans les familles de génération en génération.
La mutation génétique, responsable de la MH, apparaît dans un gène appelé huntingtin, lequel produit une recette d’ARN défectueuse, produisant finalement une protéine huntingtine extra-longue.
On pense que cette protéine est nocive pour les cellules cérébrales, les rendant malades, et finissant par disparaître, ce qui conduit aux nombreux symptômes différents de la MH.

Au cours de la dernière décennie, de nouvelles approches pour traiter la MH se sont axées sur une technique appelée la diminution de la huntingtine, visant à réduire la quantité de protéine huntingtine nocive dans le cerveau des patients MH.
Jusqu’à présent, celles testées sur l’homme ont été assez invasives, nécessitant de fréquentes injections dans la colonne vertébrale ou une chirurgie cérébrale aux fins d’administration du médicament.
Cependant, la société Novartis avait récemment débuté un essai clinique pourtant sur un médicament réduisant la huntingtine qui pouvait être pris une fois par semaine par voie orale.

Branaplam et la promesse d'un médicament par voie orale réduisant la huntingtine

L’histoire du Branaplam et de l’essai VIBRANT-HD a commencé avec une maladie différente, l’amyotrophie spinale (SMA) qui touche les enfants.
Celle-ci est également génétique et provoque une aggravation de la faiblesse musculaire chez les nourrissons et les jeunes enfants, et est finalement mortelle en quelques années seulement.

Branaplam a été initialement développé en tant que traitement génétique de l’amyotrophie spinale.
Il est connu comme un modulateur d’épissage – cela signifie essentiellement qu’il peut diriger le remixage de la recette ARN pour le gène impliqué dans la SMA, et restaurer la fonction de la protéine.
Lors d’un tournant scientifique fascinant, la société Novartis a découvert que Branaplam pouvait également affecter la recette ARN pour le gène huntingtin, entraînant dans ce cas une production moindre de la huntingtine.

Au cours de l’été 2021, alors que davantage d’options de traitement génétique devenaient disponibles pour les enfants atteints de SMA, la société Novartis a pris la décision d’arrêter le développement du médicament Branaplam pour ces enfants et de concentrer ses efforts sur les adultes atteintes de la MH.
Cette décision a été étayée par des données sur des modèles animaux MH et des essais d’innocuité très précoces du Branaplam chez des adultes en bonne santé.
L'excitation s'est construite dans la communauté MH autour de la possibilité d'un traitement oral de diminution de la huntingtine, et l'essai de phase 2 VIBRANT-HD a commencé au début de l’année 2022.       

La triste nouvelle

L’essai VIBRANT-HD devait impliquer 75 personnes présentant des symptômes précoces de la MH dans plus de 20 sites à travers le monde.
Les principaux objectifs de l’étude étaient de tester l’innocuité et la capacité du médicament à réduire la huntingtine évaluée dans le liquide céphalo-rachidien.
Le plan consistait à tester des doses élevées et faibles du Branaplam, chacune administrée sous forme de liquide une fois par semaine pendant quatre mois.
Depuis le début de l’année 2022, seule la première cohorte de participants avait débuté l’essai.
Il y avait approximativement 25 personnes, dont 20 prenant une faible dose de Branaplam et 5 prenant un placebo.

Le dosage dans l’essai a été stoppé pour des raisons de sécurité : le Branaplam montrait des signes indiquant qu’il pouvait être toxique pour le système nerveux.
Ceci a été déterminé par un Comité indépendant de Surveillance des Données, un groupe d’évaluateurs qui a accès aux données, bien avant que les médecins, les patients ou le sponsor de l’étude (Novartis) ne connaissent les résultats.
Il s’agit d’une pratique importante et standard dans la grande majorité des essais de médicaments et c’est exactement pour cette raison : pour assurer la sécurité des participants en cas de problème.

La recommandation de suspendre le dosage dans l’étude était spécifiquement basée sur des signes indiquant que le médicament Branaplam pourrait causer des dommages aux nerfs situés à l’extérieur du cerveau et de la moelle épinière, connus sous le nom de neuropathie périphérique.
Des preuves issues d’examens neurologiques, d’études de conduction nerveuses et d’évaluations des symptômes, ainsi que des mesures des taux d’une protéine appelée NfL dans le sang, ont toutes mis en évidence certaines inquiétudes quant au fait que certains patients pourraient subir de nouvelles lésions nerveuses dans leurs membres.

Que se passe-t-il ensuite ?

Dans l’immédiat, tous ceux participant à l’essai arrêteront de prendre le traitement qui leur a été assigné.
Cependant, il leur sera demandé de poursuivre leurs rendez-vous d’étude prévus, incluant la collecte de sang et de liquide céphalo-rachidien et des tests de santé nerveuses.
L’étude se poursuivra mais sans le Branaplam ou le placébo et les participants seront surveillés de près afin de détecter d’autres signes de sécurité.
Cela sera essentiel pour comprendre autant que possible les effets du Branaplam sur des adultes atteints de la MH.

Certaines personnes étaient peut-être également prêtres pour commencer à participer à l’essai VIBRANT-HD, à une dose faible ou élevée – celles-ci ne commenceront pas l’étude.
Les participants actuels et les médecins resteront « en aveugle » jusqu’à la fin de l’étude, ce qui signifie qu’ils ne savent toujours pas qui était sous médicament ou placebo.

Qu’est-ce que cela signifie pour le médicament Branaplam ... et la diminution de la huntingtine ?

Cette suspension de l’essai est principalement un moyen de protéger les participants contre d’autres dangers potentiels pour leur système nerveux.
Cela signifie également que la société Novartis devra prendre du recul, prendre le temps d’analyser et d’en apprendre davantage à partir des données, et de déterminer s’il serait judicieux de continuer à tester le Branaplam.

Il se peut que le médicament ne soit vraiment pas sûr pour les personnes atteintes de la MH et aller de l’avant n’est pas une option.
D’un autre côté, il pourrait être possible d’utiliser des doses plus faibles ou moins fréquentes, ou il se peut que le Branaplam ait affecté certains participants différemment des autres.
Cette dernière possibilité est similaire à la façon dont la société Roche mènera un nouvel essai sur le médicament Tominersen, réduisant la huntingtine, chez un groupe spécifique de personnes.

C’est une énorme déception d’apprendre que le Branaplam semble beaucoup plus risqué que prévu pour les adultes atteints de la MH.
Ce sera, bien sûr, particulièrement difficile pour les premiers participants courageux de l’essai VIBRANT-HD.
Mais la nouvelle affecte tous les membres de la communauté MH qui avait de l’espoir s’agissant du premier médicament oral réduisant la huntingtine à être testé chez l’homme.

Ceci dit, cette nouvelle n’est pas une raison d’abandonner tout espoir dans la diminution de la huntingtine – ni même dans la diminution de la huntingtine par voie orale.
Le médicament Branaplam était conçu initialement pour traiter une maladie différente, et bien qu’il diminue la huntingtine, il peut y avoir d’autres raisons pour lesquelles il cause des effets imprévus, connus sous le nom « d’effets hors cible ».
Il existe actuellement un autre médicament réduisant la huntingtine par voie orale en cours d’essais cliniques – appelé PTC-518 et développé par la compagnie PTC Thérapeutics.
D’après les données publiées par cette compagnie, ce médicament pourrait avoir des propriétés médicamenteuses plus idéales que celles du Branaplam.
Il est important de noter que le médicament PTC-518 présente une plus grande accumulation dans le cerveau par rapport au reste du corps et le cerveau est le principal objectif du traitement pour la MH.

Aller de l'avant

Au-delà de ces médicaments oraux, il existe un large éventail de personnes travaillant sur diverses approches pour réduire la huntingtine, et des essais cliniques actuellement en cours sont menés par les compagnies UniQure et Wave, la prochaine étude du groupe Roche étant en phase de planification.
Il y a également d’importantes conférences sur la recherche MH qui approchent en été et en automne et il y aura certainement des nouvelles passionnantes à partager s’agissant des études cliniques MH et de la recherche fondamentale menée par les laboratoires du monde entier.

Il ne fait aucun doute qu’il s’agit d’une nouvelle décevante pour la communauté MH, et pour ceux d’entre nous qui espèrent que les médicaments réduisant la huntingtine seront un traitement efficace pour la MH.
Mais, comme les scientifiques le disent souvent, la science est cumulative, et même les échecs en clinique peuvent leur en apprendre plus que ce que qu'ils savaient avant de débuter l’essai.

Traduction Libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source : - Article du Dr Léora Fox du 8 août 2022