Des mises à jour suite à la tenue du symposium biennal de la HDF - 2ème jour
Mises à jour sur les essais cliniques et la recherche scientifique concernant la maladie de Huntington lors du symposium biennal de la Fondation des maladies héréditaires qui s'est tenu à Boston du 31 août au 2 septembre 2022 - 2ème jour
Mis en ligne le 24 septembre 2022  

Les conférences du deuxième jour du symposium sont axées sur la planification des essais cliniques et les mises à jour thérapeutiques des études cliniques.
Le nombre de conférences portant sur les essais humains par rapport à l’année dernière est tellement encourageant.

  Mises à jour des métriques pour les essais cliniques

* Un meilleur système de catégorisation des maladies

Premier intervenant : Jeff Long de l’Université de l’Iowa qui a parlé de la planification des essais cliniques à l’aide du système de stadification intégré MH (HD-ISS).  Il a récapitulé les différents stades (0-3) du système HD-ISS et montré comment les zones cérébrales, les biomarqueurs et les tests neurologiques changent au cours des stades nouvellement définis de la maladie de Huntington.

Le Dr Long a également récapitulé les stades auxquels se trouvaient les patients pour divers essais.
Pour l’essai GENERATION-HD1 portant sur le médicament Tominersen, et la plupart des autres essais, les patients étaient au stade 3. Mener des essais chez des personnes au stade 1 n’est probablement pas réalisable pour le moment en raison des changements limités observés dans ce groupe.  Il semble que le stade 2 pourrait être le stade idéal – il est possible de mener des essais cliniques avec des personnes à ce stade avec les résultats des essais actuels, et celles-ci semblent être plus précoces dans la maladie.

Le Dr. Long utilise des modèles statistiques pour passer en revue un type de participants requis pour mener un essai, sur la base de ce que l’on sait de la progression au stade 2.  Il est très important qu’un nombre suffisant de personnes participent à différents bras d’essais afin de fournir à l’étude suffisamment de « puissance ».  Cela permet aux chercheurs de tirer des conclusions définitives.

Il souligne que le développement de ces modèles afin de concevoir de meilleurs essais nécessite des milliers de points de données, chacun d’eux provenant d’une personne différente dans un essai MH observationnel. En l’absence de participation dans les études Enroll-HD, PREDICT-HD, TRACK-HD et à d’autres études, aucun de ces travaux n’est possible.

* L’utilisation d’ordinateurs et de robots afin de comprendre la biologie de la maladie de Huntington

Le prochain exposé est celui du Dr Steve Finkbeiner qui a parlé de l’utilisation de l’intelligence artificielle (IA) pour examiner la maladie de Huntington chez les patients et les différents modèles animaux.

Steve tente de saisir la grande complexité de la biologie de la MH en appliquant une modélisation mathématique et informatique aux nombreux changements observés dans les cellules en culture.

L’équipe de Steve a également utilisé l’intelligence artificielle pour prédire quelles cellules mourraient et à quel moment, en se basant uniquement sur leur forme et certains marqueurs. Ils ont constaté que leurs ordinateurs étaient beaucoup plus précis que lorsque les mêmes prédictions étaient réalisées par des personnes ! Les ordinateurs trouvent également de nouveaux moyens pour prédire si les cellules vont vivre ou mourir sur la base de certaines de leurs caractéristiques structurelles auxquelles les scientifiques n’avaient même pas encore pensé ou découvert !

Ces modèles peuvent faire la distinction entre les cellules saines et les cellules atteintes de la maladie de Parkinson, et entre les tissus sains et ceux atteints de la maladie d’Alzheimer, avec une précision allant jusqu’à 97% - quelque chose qui pourrait être impossible même pour un pathologiste qualifié. Des outils d’intelligence artificielle comme ceux-ci pourraient changer la donne pour des maladies, telles que la maladie de Parkinson, qui ont des cas spontanés. Mais l’équipe de Steve est très désireuse d’appliquer ses outils pour en apprendre davantage sur la MH.

Puisque l’intelligence artificielle voit des choses que ne peuvent pas voir des personnes, Steve se demande si on pourrait exploiter l’IA pour apprendre et même planifier des expériences ! Son effort le plus récent se concentre sur « comment rendre une cellule malade en cellule saine » - ses ordinateurs peuvent-ils développer un modèle de MH et un traitement efficace ?

* Les biomarqueurs dans la recherche MH

Prochain intervenant : le Dr Ed Wild qui a parlé des biomarqueurs MH – des éléments que l’on peut mesurer pour obtenir une image de l’instant où se situe une personne dans la progression de sa maladie.

Naturellement, Ed a commencé son exposé avec le pudding anglais ...notant que les desserts font leurs preuves lorsqu’ils sont mangés. Les scientifiques MH recherchent depuis longtemps un biomarqueur pour la MH – « faire le pudding ». Ed a détaillé une chronologie, indiquant depuis combien de temps le domaine travaille sur un biomarqueur pour la MH. Il a fallu environ 20 ans pour arriver au point où nous en sommes vraiment, au bord du précipice des biomarqueurs fiables pour la MH.

Il a parlé du défi d’examiner les taux de la huntingtine dans le cerveau qui doivent être mesurés indirectement dans le liquide céphalo-rachidien ou le sang. Jusqu’à présent, il a été très difficile de faire la distinction entre les formes expansées et non-expansées.

Ed a également détaillé les récents défis sur le terrain avec les essais en cours. Bien qu’il y ait eu plusieurs déceptions récentes, ils ont tous échoué ou rencontré des obstacles pour différentes raisons. Les essais PRECISIONS de la société Wave n’ont pas « atteint l’objectif », ce qui signifie qu’ils n’ont pas diminué la huntingtine.L’essai de la société UniQure a atteint l’objectif mais le faible nombre de patients jusqu’à présent rend les données variables. Et ainsi que nous l’avons récemment appris, le bras à dose plus élevée de l’essai est en pause.

Ed a détaillé les travaux sur NfL – neurofilament à chaîne légère – un biomarqueur. Jusqu’à présent dans tous les tests, NfL s’avère être un excellent biomarqueur pour la MH à la fois dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sang. Bien que NfL ne soit pas actuellement inclus dans les essais en tant que biomarqueur officiel, tout suggère que nous nous dirigions vers cette direction. Pour aider les scientifiques à y parvenir, des échantillons sont collectés lors de nombreux essais en cours pour suivre les niveaux de NfL. Bonne nouvelle pour suivre de manière sensible la progression de la MH.

Ed a également abordé les biomarqueurs d’imagerie, tels que les scintigraphies cérébrales et les biomarqueurs numériques, issus de montres connectées et de smartphones. Ceux-ci ont actuellement des résultats complexes mais sont étudiés et développés en force.

Pour conclure, Ed a rappelé son analogie avec le pudding – il pense qu’il est temps de manger le pudding, c’est-à-dire que nous sommes prêts pour commencer à appliquer toutes ces stratégies aux essais cliniques, et de continuer à apprendre autant que possible à partir des échantillons humains existants.

Mises à jour des essais cliniques en cours

La première partie de la séance est consacrée à de brefs exposés concernant les essais cliniques MH en cours.

* Etude de la compagnie Triplet Therapeutics - SHIELD-HD
Etude d’histoire naturelle et de développement clinique de TTX-3360

Le Dr. Irina Antonijevic de la compagnie Triplet Terapeutics a parlé tout d’abord de l’essai SHIELD-DH, une étude d’histoire naturelle qui suit des personnes atteintes de la MH afin d’en apprendre davantage sur l’expansion des répétitions CAG au fil du temps.

L’approche de Triplet est différente de celle des nombreuses autres compagnies concevant des thérapies pour la MH.
Ils ne ciblent pas la diminution de la huntingtine mais plutôt un modificateur génétique qui, selon eux, pourrait ralentir ou retarder l’apparition des symptômes. Avant de pouvoir tester un médicament, ils étudient les personnes lors d’une étude observationnelle de deux ans, appelée SHIELD-HD, laquelle les aidera à développer des moyens plus efficaces pour mesurer les changements aux premiers stades de la MH.

SHIELD-HD est répartie sur 9 sites dans 5 pays avec environ 70 participants recrutés. Ils examinent les différents biomarqueurs de la maladie, en ce compris l’imagerie cérébrale, l’analyse du liquide céphalo-rachidien et d’autres mesures. Environ la moitié des participants de l’étude ont terminé l’essai et la compagnie Triplet prévoit d’être en mesure d’analyser les données des premiers participants dans le courant du premier trimestre 2023.

La compagnie Triplet a mesuré le taux d’un modificateur génétique, une protéine appelée MSH3, après traitement avec leur médicament (TTX-3360) et ils ont constaté que le médicament semble diminuer les taux de MSH3 chez des modèles MH, comme ils l’espéraient. Irina a également présenté des données suggérant que les taux de la protéine MSH3 pourraient être plus élevés chez des patients à des stades plus avancés de la MH, ce qu’il est important de savoir s’il s’agit de la cible de leur médicament.

* UniQure – Les essais portant sur le médicament AMT-130

Prochain intervenant : Ricardo Dolmetsch de la société UniQure qui a présenté une mise à jour s’agissant du médicament AMT-130, une thérapie génique pour la MH visant à réduire les taux de huntingtine.

AMT-130 est un virus inoffensif injecté dans une partie du cerveau appelée le striatum via une chirurgie cérébrale. A partir de là, des instructions génétiques spéciales codées dans le virus sont incorporées dans chaque cellule, de sorte qu’elles sont capables de produire elles-mêmes la molécule de diminution de la huntingtine.

L’essai clinique est actuellement mené aux Etats-Unis et en Europe et les participants reçoivent soit une dose élevée, soit une faible dose du médicament, et certains d’entre eux ont subi une intervention chirurgicale fictive sans médicament. Après l’intervention, les participants sont suivis pendant 3 à 5 ans afin de mesurer de nombreux biomarqueurs différents, les différents signes et symptômes MH qu’ils peuvent ressentir, ainsi que leur évolution.

Il faut garder à l’esprit qu’il s’agit d’un très petit essai (26 personnes aux USA et 15 en Europe) et que le principal objectif est de vérifier l’innocuité de l’AMT-130 et savoir si le médicament peut réduire la huntingtine – l'examen de son efficacité pour ralentir les symptômes viendra plus tard.

Aucun effet secondaire grave n’a été observé chez les patients ayant reçu une faible dose. En revanche, chez ceux ayant reçu une dose élevée, trois personnes ont présenté des effets secondaires graves. Heureusement, celles-ci ne sont plus hospitalisées ; deux d’entre elles se sont complètement rétablies et une s’est sensiblement rétablie. Cela signifie que l’administration d’une dose élevée du médicament a été temporairement suspendue et que les patients de cette partie de l’étude seront surveillés attentivement à l’avenir.

Des annonces supplémentaires s’agissant du statut de ces participants à l’essai, d’autres évènements indésirables associés au groupe à dose élevée et une décision sur la suite à donner viendront plus tard cette année, probablement en octobre. Immédiatement après que les participants aient reçu le médicament, les taux d’un biomarqueur appelé NfL ont augmenté, mais semblent être revenus à la normale au fil du temps et ne sont pas significativement plus élevés que ceux du groupe témoin.

 Ce qui semble donner de l’espoir aux scientifiques de la société UniQure, c’est qu’il semble que les taux de la protéine huntingtine toxique diminuent avec le temps après le traitement. Cependant, ce n’est que le début et les chiffres de l’essai sont encore trop faibles. On espère que le groupe à la dose élevée de cet essai pourra reprendre avec de nouvelles mesures de sécurité en place – 14 des 16 participants prévus pour ce groupe ont déjà subi la chirurgie.

* Compagnie PTC Therapeutics – Mise à jour de l’essai PIVOT-HD testant PTC-518 diminuer la huntingtine

Amy-Lee Bredlau de la compagnie PTC Therapeutics a présenté leur médicament diminuant la huntingtine appelé PTC-518, lequel est un modulateur d’épissage – il peut modifier la façon dont le message huntingtin est traité, conduisant à une diminution des taux de la protéine huntingtine.

La compagnie PTC a montré que le traitement des souris MH avec leur médicament réduit les taux de la molécule message huntingtin dans le sang, ainsi que la molécule protéique dans le cerveau.

Les scientifiques de la compagnie PTC ont également montré que le médicament est prometteur chez l’homme. Ils ont constaté que plus ils donnent de PTC-518 aux patients, plus les taux de huntingtine diminuent. Ils ont également montré que les effets de ce médicament sont réversibles. La bonne nouvelle : cela signifie que le médicament atteint ses objectifs d’essai de phase I chez des individus en bonne santé, ce médicament est donc passé à la prochaine étape de l’essai clinique.

Ils mènent maintenant une étude de phase II sur des personnes atteintes de la MH. La compagnie PTC examinera l’innocuité du médicament sur un plus grand nombre de participants (162) et surveillera également la manière dont le médicament diminue les taux de la hutingtine dans ce groupe. Cet essai administrera deux doses différentes de médicament et il y aura également un groupe témoin. Selon les données de ces deux groupes, il y aura peut-être un groupe supplémentaire plus tard avec une dose différente.

Pour être recruté dans cet essai, les participants doivent être âgés de plus de 25 ans et avoir un nombre de CAG compris entre 42 et 50. Cependant, les participants doivent avoir des scores parfaits dans les mesures cliniques appelées TFC et UHDRS, lesquelles évaluent les fonctions quotidiennes et les symptômes moteurs de la MH.

La compagnie PTC reconnaît que ces critères stricts et un peu compliqués peuvent être frustrants pour les patients. Cependant, ils espèrent qu’en ayant une population très spécifique de patients dans cet essai, ils seront en mesure de recruter davantage plus tard pour l’essai de phase II qui sera ouvert à un plus large éventail de patients MH.

* La compagnie Wave Life Sciences – WVE-003 pour une diminution sélective de la huntingtine expansée
dans l’essai SELECT-HD

Danlin Xu de la compagnie Wave Life Sciences a parlé de WVE-003, une thérapie de diminution de la huntingtine avec un oligonucléotide antisens (ASO) qui ne cible spécifiquement que la forme toxique de la protéine huntingtine.

Le médicament WVE-003 cible une signature génétique spécifique qui se situe uniquement sur le gène huntingtin expansé, il pourrait donc potentiellement réduire seulement la forme toxique de la protéine. Toutes les personnes atteintes de la MH n’ont pas cette signature, et par voie de conséquence, en cas de succès, ce médicament ne pourrait traiter qu’un sous-groupe de personnes MH.

WVE-003 est un ASO administré par voie vertébrale, comme le médicament Tominersen de la société Roche. Toutefois, la société Wave utilise un type différent de substance chimique pour produire leurs ASO qui, selon eux, les rend plus efficaces en tant que médicaments ciblant des messages génétiques spécifiques.

Les précédents ASOs de la société Wave n’ont pas agi comme on l’avait espéré – ils n’ont pas aggravé l’état de santé des personnes mais ils n’ont pas réellement diminué les taux de la huntingtine. L’un des problèmes est qu’ils n’ont pas pu auparavant tester leurs médicaments sur des modèles murins MH car les souris existantes n’avaient pas la bonne signature génétique. Cependant la société Wave dispose maintenant d’un modèle murin sur lequel ils testent leurs médicaments.

Ils ont montré, avec ce modèle murin, que le médicament WVE-003 diminue seulement la forme toxique de la protéine huntingtine et pas la protéine huntingtine saine. Après le traitement, ils ont pu constater que cet effet de diminution de la huntingtine a duré au moins 12 semaines.

La société Wave recrute maintenant des patients MH dans leur nouvel essai, SELECT-HD, qui teste le médicament WVE-003. Cela se passe en Australie, au Canada et en Europe. Toute personne recrutée pour l’essai doit avoir un test apportant la preuve qu’elle a la signature génétique que cible le médicament.

Afin de s’assurer que leur médicament agit comme il le faut et cible seulement la forme toxique de la protéine huntingtine, la société Wave a développé un test spécial qui évalue les taux uniquement de la protéine saine et s’assure qu’elle n’est pas affectée par le médicament. L’essai sera mené avec une conception adaptative, c’est-à-dire que le niveau de dose et la fréquence peuvent être modifiés pendant l’essai en fonction des données des participants.

* La compagnie Annexon Biosciences – ANX-005 pour traiter la dégradation moléculaire entre
les cellules cérébrales

Ellen Cahir-MacFarland de la compagnie Annexon a parlé ensuite de leur thérapie, ANX-005, ciblant le complément C1q.

La compagnie Annexon cible une protéine appelée C1q, laquelle est une protéine importante dans une partie de la réponse immunitaire de l’organisme, appelée le système du complément (Le système du complément est un composant du système immunitaire inné qui joue un rôle clé dans l'élimination des pathogènes et dans l'homéostasie). La protéine C1q est une cible intéressante car on sait que les personnes MH souffrent de neuro-inflammation qui, selon la société Annexon, est causée par le système du complément.

Lorsque notre organisme grandit, la protéine C1q joue un rôle important en s’assurant que tous les circuits cérébraux ont été correctement formés en « élaguant » les connexions incorrectes de « l’arbre » en croissance qu’est notre système nerveux. Ce processus semble être incorrectement réactivé dans des maladies, telles que la MH, et l’activation de la protéine C1q est liée à la neuro-inflammation observée chez les patients.

ANX-005 a été testé dans le cadre d’un essai clinique et semble effectuer son travail en ciblant le système du complément. La société Annexon a également examiné les symptômes MH des participants et dans un sous-groupe de participants, il semblait que la progression des symptômes s’était ralentie, ce qui est une bonne nouvelle. Cela suggère qu’il existe une sous-population de personnes MH qui pourrait bénéficier du traitement ANX-005. La société Annexon mènera probablement un essai de phase II plus important afin de confirmer ces résultats.

Cependant, il est important de noter que les taux de la protéine NfL, un biomarqueur de la neurodégénérescence, ne se sont pas améliorés avec le traitement médicamenteux, de sorte que le tableau n’est pas encore tout à fait clair et qu’il reste encore des travaux à effectuer.

* La compagnie SAGE Therapeutics – SAGE-718 pour le traitement des symptômes cognitifs

Aaron Koenig de SAGE Therapeutics a présenté leur médicament appelé SAGE-718 dont la cible est l’amélioration des symptômes cognitifs des patients MH.

Les symptômes cognitifs des personnes MH peuvent avoir un impact important sur leur qualité de vie. Alors qu’il est important d’avoir des médicaments ciblant la cause profonde de la MH, nous avons également besoin de traiter les symptômes de la MH, ce qui permettrait d’améliorer le quotidien des patients.

Une molécule appelée 24S-HC qui cible les récepteurs de cellules nerveuses spéciales est diminuée chez les personnes MH. SAGE-718 cible ces mêmes récepteurs afin de les rendre à nouveau opérationnels et SAGE espère que les symptômes cognitifs chez les personnes MH seront atténués.

Dans le programme PERSPECTIVE de la compagnie SAGE, il est prévu de mener deux études ; une appelée DIMENSION et l’autre SURVEYOR.

DIMENSION est un essai de phase II qui testera SAGE-718 chez les personnes MH. La compagnie SAGE mesurera la façon dont les symptômes changent ou évoluent pendant l’étude et en particulier les symptômes cognitifs. L’étude SURVEYOR, un autre essai de phase II, testera également SAGE-718, mais l’étude impliquera des mesures additionnelles de la vie quotidienne, par exemple, la capacité à faire ses courses ou la performance dans un simulateur de conduite.

La compagnie SAGE utilise les tests cognitifs standards de la MH mais a également développé une nouvelle méthode de mesure appelée échelle Hi-DEF. Celle-ci inclue des mesures sur la capacité à effectuer des tâches quotidiennes, y compris la conduite, les courses alimentaires, etc…

* La compagnie Prilenia Therapeutics – Essai PROOF-HD sur la pridopidine

Le dernier intervenant de la journée a été Michael Hayden de la compagnie Prilenia, qui est également professeur à UBC. Il a parlé de la pridopidine qui est actuellement testée dans l’essai clinique PROOF-HD.

Pridopidine est un médicament oral qui est sensé cibler une protéine appelée récepteur Sigma-1. Cette protéine se situe dans les zones importantes du cerveau dans la MH. De nombreuses données provenant des modèles MH ont confirmé l’effet de la pridopdiine sur sigma-1.

De nombreuses études ont été publiées indiquant qu’il semblerait que l’on obtienne un effet neuroprotecteur et une meilleure connexion des cellules nerveuses lorsque les différents modèles MH et systèmes sont traités avec la pridopidine.

L’essai clinique PRIDE-HD a testé la pridopidine chez les personnes mais n’a pas atteint son objectif initial. Cependant il existe une lueur d’espoir lorsque les scientifiques de la compagnie Prilenia ont observé une mesure spéciale, appelée TFC, après l’essai.

Souvenez-vous, ces analyses effectuées en fin d’essai, également appelées post-hoc, posent la question des données de l’essai clinique dont l’essai n’avait pas été conçu pour y répondre. Il est important de rester prudent lors de l’interprétation de ces conclusions.

Dans cette analyse, il semblerait que les taux de NFL se stabilisent après le traitement avec la pridopidine. De plus avec l’amélioration du TFC, la compagnie Prilenia a donc initié un autre essai clinique de Phase III pour ce médicament appelé PROOF-HD.

Cette étude est maintenant entièrement recrutée et un grand nombre de participants peuvent bénéficier de l’extension ouverte, c’est-à-dire qu’ils peuvent décider de continuer à prendre la pridopidine s’ils le désirent. On devrait obtenir des données mises à jour dans le deuxième trimestre 2023.

Interations entre les neurones et d’autres cellules du cerveau

Il y a eu d’autres discussions au cours de l’après-midi mais HDBuzz s'est concentré sur celle du Dr Michelle Gray de l’Université d’Alabama à Birmingham, qui a parlé de ses travaux sur l’interaction entre les différents types de cellules du cerveau.

Michelle et son laboratoire travaillent sur les astrocytes, un genre de cellules du cerveau, censées être très importantes dans le fonctionnement du système nerveux et plus particulièrement dans la MH. Il semblerait que dans la MH, les astrocytes se comportent de manière bizarre et ont tendance à mourir plus rapidement que dans les modèles.

L’équipe de Michelle est capable de diminuer les taux de la protéine huntingtine dans les astrocytes des modèles MH murins et améliore les signes et symptômes de la MH chez les souris. Quand les taux de HTT sont diminués dans les cellules astrocytes, on peut observer des changements significatifs du nombre de molécules que les cellules du cerveau utilisent pour communiquer et en particulier, une molécule appelée GABA.

Les modifications des taux de GABA suggèrent que les astrocytes travaillent d’une manière différente dans ce modèle. Michelle a voulu comprendre pour quelle raison ces modifications sont intervenues dans GABA et a découvert qu’un groupe de protéines jouant un rôle important dans le transport en est responsable.

Nous savons que les signaux de GABA sont modifiés dans les modèles murins et dans les cellules appelées neurones épineux moyens, qui meurent prématurément dans les cerveaux MH. Michelle et son équipe ont voulu vérifié si ces deux découvertes étaient liées.

Les changements des taux de GABA peuvent avoir une implication importante dans la manière dont les cellules du cerveau communiquent entre elles. Michelle et ses collaborateurs ont mesuré les impulsions électriques dans les cerveaux MH des souris et ont confirmé que le signal était altéré.

Elle en a conclu que les astrocytes peuvent contribuer au déséquilibre des signaux entre les cellules des cerveaux d’une manière non découverte jusqu’à présent.

Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source : - Article du Dr Rachel Harding, Dr Léora Fox et Dr Sarah Hernandez du 31 août 2022