Questions et Réponses sur le programme d'essais concernant IONIS-HTTRx
Dans un questions/réponses, le Dr Ed Wild répond à des questions, aidant à donner un peu de contexte sur ce que signifie, aujourd’hui et pour l’avenir, l’annonce des résultats de l’essai IONIS-HTTRx pour les personnes concernées par la MH.
Mise en ligne le 19 décembre 2017

Le communiqué de presse de la société Ionis du 11 décembre 2017 annonçant les résultats de l’essai de Phase I/IIa, portant sur le médicament IONIS-HTTRx visant à réduire la production de protéines huntingtine, a soulevé de nombreuses questions au sein de la communauté MH.
Le Dr Ed Wild a répondu à certaines questions au nom de l’association MH du Royaume-Uni (HDA), précisant que, bien qu’étant impliqué dans le programme HTTRx en tant que conseiller et chercheur, il ne parlait pas au nom de la société Ionis, du groupe Roche ou l’UCL (University College of London) mais en tant que cofondateur du site HDBuzz et conseiller scientifique de HDA.
Aucune de ses réponses ne doit être interprétée comme un avis médical.

Jodie : Ce nouveau médicament pourrait-il guérir une personne déjà atteinte de la maladie de Huntington ? Je suis informée qu’il permettra de réduire la production de protéines huntingtine mais pour les personnes souffrant déjà sans médicaments et présentant déjà des lésions ? Ou l’effacement de la protéine pourrait-elle potentiellement aider ?
Mark : Peut-il être utile pour une personne déjà malade ou seulement pour les nouveaux malades ?

Ed Wild : Tout d’abord, la nouvelle selon laquelle IONIS-HTTRx diminue la protéine huntingtine mutante est excellente mais il ne s’agit pas d’un remède.
En général, je pense qu’il vaut mieux penser à un "traitement efficace" car un remède est une barre TRES haute à dépasser.
Nous ne pouvons pas guérir le sida ou le diabète mais les progrès de la médecine ont radicalement transformé ces maladies, les rendant plus gérables.
Les progrès surviennent progressivement, et nous devons nous attendre à ce que ce soit long.

Cela dit, nous pensons que la diminution du taux de la protéine huntingtine mutante avec IONIS-HTTRx possède le potentiel pour faire une différence positive, même après que le début des symptômes MH.
Mais nous ne le saurons pas avant qu’un essai plus vaste, plus long n’ait été mené.
Dans l’essai qui vient de s’achever, les personnes n’ont été traitées que pendant trois mois, ce qui est une durée trop courte pour donner une idée sur la possibilité pour le médicament de ralentir l’évolution de la maladie de Huntington.

Tout au long de la maladie de Huntington, il y a des neurones qui meurent et d’autres qui sont vivants mais qui ne se portent pas bien.
Nous ne pouvons pas remplacer les neurones perdus mais nous espérons que le médicament permettra aux malades de mieux fonctionner.

Plus nous traitons tôt, plus nous sommes susceptibles de voir des avantages.
Malheureusement, même si nous observons un ralentissement ou une amélioration de la MH au stade précoce, il est probable qu’à un stade avancé de la maladie, il y aura un moment où le médicament ne produira pas de bénéfices significatifs.
Encore une fois, il s’agit d’une chose que nous ne pouvons découvrir qu'en testant le médicament sur davantage de personnes pendant des périodes plus longues.

Amar :Quelles sont les prochaines étapes dans l ’utilisation de ce traitement pour le rendre disponible à d’autres patients qui sont prêts à l’essayer le plus tôt possible ? Comment et quand ?
Steve : Sera-t-il maintenant testé sur un plus grand groupe de personnes ? Et dans l’affirmative, quand cela est-il prévu ?

Ed Wild : La prochaine étape est un essai plus long, plus important pour tester « l’efficacité » du médicament – Ralentit-il l’évolution de la maladie de Huntington ?
Cet essai est maintenant en cours de planification et nous attendons une annonce du groupe Roche dans les mois à venir.
Si vous êtes atteints de la MH ou êtes à risque, j’ai trois conseils :

1- Assurez-vous de faire l'objet d'un suivi régulier dans un centre clinique MH ayant des intérêts en matière de recherche - directement ou sur un site qui peut fournir des volontaires à d'autres sites d'essais cliniques.
2- Inscrivez-vous à l’étude ENROLL-HD (détails sur le site Site Enroll-HD).
Cette étude est utilisée comme une base de données de recrutement pour des essais cliniques et c’est le premier endroit où les équipes puiseront lorsque le recrutement débutera.
3- Prenez soin de vous. Le prochain essai aura peut-être lieu dans plus d’un an et plus vous serez en bonne santé, plus vous aurez la chance d’être dans celui-ci. Maintenez les visites à l’hôpital, chez le médecin généraliste, chez le psychiatre, les thérapies de physiothérapie et d’orthophonie. Restez actifs, faites de l’exercice et bien manger. Demandez un conseil suffisamment tôt si la maladie empire ou si de nouveaux problèmes médicaux surviennent. Inscrivez aux alertes email de HDBuzz ( Site HDBuzz).

  Sophie : Quand pensez-vous que le médicament sera disponible pour les personnes porteuses ou présentant des symptômes ?
Maria : Quels sont les critères pour faire partie de l’essai, et combien de malades seront admis dans ce nouvel essai ?

Ed Wild : Ma meilleure estimation est que le prochain grand essai débutera fin 2018 ou début 2019.
Cela semble très loin mais la mise en place d’un essai avec peut-être des dizaines de sites et des centaines de patients est une chose énorme à organiser.
Le groupe Roche, la société Ionis et les chercheurs universitaires travaillent tous le plus vite possible pour planifier les prochaines étapes.

Je pense que nous pouvons nous attendre à ce que l’essai s’achève dans les 3-4 ans, environ, qui suivent le début de celui-ci.
Encore une fois, cela semble être long mais il s’agit du temps qu’il faudra pour donner au médicament les meilleures chances de montrer qu’il agit.
Le pire scénario serait de précipiter le prochain essai et d’obtenir un résultat négatif car l’essai était trop court.

D’un autre côté, si le médicament s’avère meilleur que ce nous espérons, l’essai pourrait être plus court.

Si les résultats sont bons, le groupe Roche sollicitera une licence afin de le prescrire, ce qui pourrait faire passer la durée totale à 5-6 ans, voire même plus longue s’il y a des accrocs en cours de route.
Il convient d’être honnête ici et d’avouer que les scientifiques sous-estiment généralement la durée de ces choses.
Je suis désolé si cela prend plus de temps que ce j’ai indiqué ici. Si tel est le cas, ce ne sera pas parce que nous n’essayons pas à 100%.

Enfin, il convient de souligner qu’il est possible que l’essai puisse montrer que le médicament n’agit pas – qu’il ne ralentit pas l’évolution de la maladie de Huntington.
Il s’agirait d’une mauvaise nouvelle, et nous devrons comprendre pourquoi cela s’est-il produit et voir ce que nous pouvons faire à ce sujet – mais cela ne changera rien au fait que le gène et la protéine sont les meilleures cibles pour combattre la maladie de Huntington.

Tyler : Curieux s’agissant de la maladie de Huntington juvénile

Ed Wild : L’âge minimum pour le présent essai était de 25 ans, et par conséquent aucun patient atteint de la MH juvénile n’a été recruté.
La même protéine est à l’origine de la MH juvénile, de sorte que si le médicament agit à des stades avancés de la MH, il pourrait agir également dans le cadre de la MH juvénile.
Cependant, la MH juvénile est une forme plus agressive de la maladie, et le cerveau des jeunes individus pourrait être plus sensible aux effets secondaires, de sorte qu’il serait plus difficile à traiter même si le médicament agit correctement.
Je peux vous promettre de trouver des réponses à ces questions et qu’aider les personnes atteintes de la MH juvénile est une priorité pour toutes les personnes impliquées.

Laura : Les patients qui ont participé à l’essai continuent-ils le traitement ?

Ed Wild : Oui. Les 46 participants de l’essai qui vient de s’achever seront invités à participer à une "étude de prolongation ouverte".
Tous les participants à cette étude recevront régulièrement le médicament actif – il ne sera donné aucun placebo.
Il y a trois raisons pour cela.

1- Pour les remercier d’avoir pris le risque d’être parmi les premiers humains à recevoir ce médicament.
Tous ceux qui participent à la recherche MH sont des héros qui aident à changer le monde, mais ces 46 personnes ont peut-être pris le plus grand risque personnel au nom de notre communauté.
2- Pour obtenir, dès que possible, davantage de données sur l’innocuité à long terme du médicament.
3- Parce que les personnes ne peuvent généralement pas être dans les deux différentes étapes du programme – donc, ces 46 personnes ne seront probablement pas autorisées à participer à la prochaine phase d’essai.

Ruby : Je pense que beaucoup de personnes n’ont pas été testées jusqu’à présent car il n’y a pas grand-chose que vous puissiez faire si vous avez un test positif.
Si vous choisissez de ne pas effectuer le test avant que l’essai ne commence, cela aurait-il une incidence sur la rapidité avec laquelle vous pourriez recevoir le traitement ?

Ed Wild : Effectuer le test est une décision extrêmement personnelle et je ne voudrais pas influencer ou persuader qui que ce soit.
Il s’agit d’une chose à prendre en considération avec tous les avantages et les inconvénients, en discussion avec vos proches et votre conseiller en génétique.
Le prochain grand essai impliquera presque certainement des personnes présentant des signes et des symptômes de la MH, et celles qui ont eu un test génétique positif.
Mais, celui d’après pourrait très bien se pencher sur des personnes ayant un résultat positif au test et ne présentant encore aucun symptôme, afin de voir si le médicament prévient la maladie.
Il est probable que les personnes devront connaître leur statut génétique pour prendre part à cet essai de prévention.
Je ne sais pas quand pourrait avoir lieu un tel essai car cela dépend tellement du prochain essai à suivre.

L’annonce de cette semaine n’est pas une raison pour effectuer le test.
Lorsque des essais de prévention seront annoncés, et s’ils requièrent la réalisation préalable du test pour pouvoir y participer, il sera toujours temps d’obtenir des conseils et d’effectuer le test si c’est ce que vous voulez faire.

Côté positif, il y a une chose que vous pouvez faire maintenant pour aider la recherche MH et mettre votre nom sur la liste des personnes intéressées par de futurs essais, même si vous N’AVEZ PAS effectué le test.
C’est de vous inscrire à l’étude ENROLL-HD. Les membres de familles MH à risque, non testés, peuvent y participer.

Nicky : A quel stade de progression de la maladie le médicament peut-il être administré ?
C’est-à-dire, peut-il être administré avant que les symptômes ne se manifestent, par conséquent de manière préventive ?
D’après ce que je comprends (veuillez me corriger si j’ai mal compris), les symptômes progressent au fur et à mesure que la protéine s’accumule dans le cerveau – le médicament sera-t-il efficace s’il n’y a pas d’accumulations ?

Ed wild : Nous nous attendons à ce que le prochain essai soit réalisé sur des personnes étant à un stade précoce de la maladie mais des travaux sont déjà en cours pour réfléchir à des essais visant à déterminer si le médicament peut prévenir l’apparition de la maladie chez des personnes sans symptômes.
C’est certainement le but.
Nous ne savons pas à quel moment le médicament pourrait être efficace ou pourrait devoir être administré mais je pense que nous pourrions être en mesure d’utiliser la concentration de protéines dans le liquide céphalo-rachidien, ou autres mesures (biomarqueurs) pour guider dans l’avenir des traitements.
Mais tout d’abord, tout doit être examiné dans des essais cliniques.

David : Je comprends que cet essai a établi l’innocuité du médicament et une première indication selon laquelle il pourrait être efficace.
L
a prochaine étape portera-t-elle sur la persistance dans le corps afin de commencer à examiner quel type de régime médicamenteux serait nécessaire ?
Par exemple, une ponction lombaire une fois par an pour injecter le médicament est probablement acceptable, une par semaine probablement pas !

Ed Wild : Toutes les personnes impliquées veulent mettre au point un régime qui soit efficace mais qui comporte le moins possible de ponctions lombaires.
Je m'attends à ce que différentes options soient testées lors des prochains essais, mais nous ne savons pas encore quelles pourraient être ces options.

Jennifer : Je suis curieuse de savoir quelles sont les prochaines étapes des essais cliniques, et à la condition de valider chaque étape, quelles sont les estimations optimistes et prudentes au moment où le médicament pourrait être commercialisé ?
Egalement, sera-t-il disponible plus tôt selon un mode d’accès élargi / d’utilisation compassionnelle ?

Ed Wild : Si HTTRx ralenti réellement la progression de la maladie, je pense que pour être en mesure de prescrire le médicament via le système de santé publique, mon estimation optimiste serait de 5 à 6 ans, estimation très conservatrice de 10 à 12 ans.
D’autres personnes pourraient vous donner des nombres plus ou moins optimistes !
Et si nous obtenons un résultat négatif ou décevant en cours de route, les choses pourraient radicalement changer.

Mais rappelez-vous – HTTRx n’est pas le seul médicament en développement dans le cadre de la maladie de Huntington – c’est juste celui pour lequel nous nous enthousiasmons le plus.
Il existe plusieurs façons pour atteindre l’objectif de diminution de la huntingtine mutante, prévues pour débuter bientôt de nouveaux essais ou sont déjà dans de premiers essais.
De plus, il existe d’autres médicaments en cours de développement et testés, visant à ralentir ou à prévenir la MH par d’autres moyens, en aidant à rétablir le fonctionnement normal du cerveau en présence de la protéine huntingtine mutante.

Je pense qu’il est trop tôt pour spéculer sur l’accès élargi ou l’utilisation compassionnelle – tout d’abord, nous devons déterminer si le médicament agit et dans l’affirmative, essayer d’obtenir sa licence le plus rapidement possible.

Michela : Les essais seront-ils encore basés à Londres ou impliquerez-vous d’autres centres de recherche ?

Ed Wild : Aucune information au sujet des centres d’essais n’a encore été annoncée – sauf que le prochain essai devrait concerner les Etats-Unis.
Mais, je m’attends à ce que ce soit une étude multinationale et bien sûr, je suis enthousiaste à l’idée que Londres et d’autres sites britanniques soient impliqués.

Gabby : J’ai rejoins récemment l’étude Enroll-HD il y a quelques semaines.
Si/lorsque ce nouveau traitement génique deviendra disponible, doit-on effectuer un test sanguin pour déterminer son CAG ?
Ou si l’échantillon sanguin pris chez un patient participant à l’étude Enroll-HD suffira-t-il si celui-ci est positif pour la mutation, ou doit-on effectuer un test sanguin séparé ?

Ed Wild : Votre résultat du test sanguin effectué dans le cadre de l’étude Enroll-HD ne vous sera jamais révélé, ni à votre site Enroll.
Seul un résultat de test clinique qui vous est donné après une consultation génétique pourrait être utilisé pour décider si vous êtes admissible à de futurs essais de prévention.
Voir ma réponse à Ruby sur ce que signifie l’annonce de cette semaine pour la prise de décisions (Bref – ne pas effectuer le test sur la base de cette annonce !).

Joyce : Serait-il possible pour une personne de se porter volontaire pour participer à cet extraordinaire essai médicamenteux si elle se trouve à un stade avancé de la MH ? comme l’est mon époux ?

Ed Wild : La militante des droits civiques, Fannie Lou Hamer, a déclaré : "Personne n’est libre tant que tout le monde n’est pas libre".
Tous ceux qui travaillent sur la MH veulent des traitements qui agissent pour tout le monde, et n’arrêterons pas d’essayer jusqu’à ce que la MH ne soit plus un problème dans la vie de tout le monde.

Mais, la dure réalité est que même si HTTRx était parfaitement efficace, il ne pourra jamais être en mesure de restaurer les cellules cérébrales qui sont déjà perdues.

Nous voulons tester le médicament dans un spectre aussi large que possible, et nous pouvons être agréablement surpris. Mais, le prochain grand essai se concentrera probablement sur des personnes présentant des symptômes MH relativement précoces, de sorte qu’il ait les meilleures chances de montrer un ralentissement de l’évolution de la maladie.

Malgré tous nos efforts, inévitablement, je crains qu’il y ait des personnes pour lesquelles les progrès arrivent trop tard, et je suis désolé pour vous, pour votre époux et pour tout le monde si nous n’y parvenons pas à temps.

Leanne : Mon frère est dans la base de données d’essais. Recevra-t-il ce traitement ?

Ed Wild : Etre dans une base de données de volontaires potentiellement intéressés est une étape importante, mais il n’existe aucun moyen de garantir la participation à tout futur essai clinique.
A l’heure actuelle, nous ne savons même pas où le prochain essai se déroulera, ni quel type de patient sera admissible.
Je vous suggère de donner à votre frère mes trois conseils précités pour maximiser les chances.
S’il ne peut pas participer au prochain essai portant sur ce médicament, il devrait envisager de prendre part à d’autres essais et études de recherche – tous sont importants pour progresser le plus rapidement possible.

Dawn : Le traitement sera-t-il assez bon marché pour que tout le monde puisse accéder à celui-ci sans restrictions en raison des coûts pour le système de santé publique du Royaume Uni ?

Ed Wild : Il est trop tôt pour avoir une idée précise des coûts ; je ne peux donc répondre qu’en termes généraux.
Le développement et le test de nouveaux médicaments, en particulier s’agissant de thérapies avancées, telles que HTTRx, est très coûteux – mais d’un autre côté, la prise en charge de la maladie de Huntington tout au long de son cours est déjà très coûteuse en termes de soins et de pertes de revenus.
Il ne serait pas logique pour une compagnie de développer un médicament que personne ne pourrait se permettre d’acheter – c’est une mauvaise affaire.
Ma prédiction d’amateur est que nous pouvons nous attendre à un prix significatif suivi d’une négociation entre les acheteurs de soins de santé et les organismes qui mènent à la mise à disposition du médicament.
Nous devrons peut-être travailler ensemble pour veiller à ce que les décideurs sachent clairement quels sont les besoins non satisfaits dans le cadre de la maladie de Huntington – mais il s’agit d’un problème qui se posera lorsque nous saurons si le médicament agit réellement pour ralentir l’évolution de la maladie.

Elaine : Ce traitement sera-t-il efficace chez les personnes atteintes d'Ataxie spinocérébelleuse de type 17 (type Huntington 4) ?

Ed Wild : IONIS-HTTRx réduit seulement la protéine huntingtine, de sorte qu’il ne pourrait pas agir pour SCA17, j’en ai bien peur.
Bien que les deux maladies se ressemblent, elles sont causées par des protéines complètement différentes.
La nouvelle famille de médicaments auxquels appartient HTTRx, appelés médicaments ASO, peut théoriquement être conçue pour cibler n'importe quelle protéine, il est donc possible qu'un futur programme implique SCA17.

Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)

SourceHDA - Demandez à l'Expert : Dr Ed Wild
Article sur les résultats de l'essai IONIS-HTTRx

PS : Il a été indiqué dans la revue EHDN News du mois de novembre 2017 que la France a vu son premier participant inscrit en juin 2017 à l'étude Enroll-HD et qu'elle ajoutait davantages de sites et de participants à la semaine.
Les sites français ne sont pas mentionnés sur le site Enroll-HD ; il conviendrait de se rapprocher du Centre de référence MH ou d'un centre de compétence MH.