Nouvel intérêt pour une vieille cible, les antagonistes mGluR5
Des résultats prometteurs chez la souris offrent un regain d'optimisme pour les antagonistes mGluR5.
Mise en ligne le 4 février 2018

Une étude récente sur la souris portant sur un médicament appelé CTEP suggère que celui-ci est étonnamment utile pour les symptômes MH chez les souris.
Il s’agit d’une bonne surprise car elle suggère qu'un processus cérébral bien compris pourrait être une cible thérapeutique utile pour la recherche future sur la maladie de Huntington.

Energique comme cellule cérébrale

La maladie de Huntington est causée par une mutation au sein d’un gène que les chercheurs appellent officiellement HTT mais parfois gène MH.
Ce gène est utilisé dans toute les cellules du corps humain, et pourtant la maladie de Huntington se manifeste lorsque des cellules cérébrales spécifiques dysfonctionnent et finissent par mourir.

Comment un gène muté, dont le produit se trouve dans chaque cellule, peut-il seulement toucher certaines cellules cérébrales ?
Honnêtement personne n’en est complètement sûr mais les cellules cérébrales vulnérables, appelées neurones, ont un certain nombre de caractéristiques particulières qui pourraient les rendre vulnérables.

L’une de ces caractéristiques les plus importantes est que nos neurones sont hyper-spécialisés pour effectuer essentiellement un seul travail.
Ce travail consiste à communiquer avec d’autres neurones en envoyant de minuscules messages chimiques d’une cellule à l’autre.
C’est cet échange chimique qui permet à notre cerveau d’intégrer des informations, de les traiter et d’exécuter notre comportement.

Cette communication chimique, officiellement appelée neurotransmission, est non seulement importante mais très coûteuse à réaliser.
Dans le cerveau, les neurones travaillent constamment durement, brûlant de l’énergie à un rythme incroyable.
Votre cerveau ne représente que 2% de votre poids mais il consomme environ 25% de votre glycémie.
En termes d’énergie, nos pauvres petits neurones organisent un marathon tous les jours. Pour toute notre vie.

  Trop d'excitation

La communication entre les neurones repose sur de minuscules bouffées de produits chimiques qui flottent dans l’espace situé entre deux neurones.
Dans la mesure où ces produits chimiques transmettent des messages entre les neurones, les scientifiques les ont appelé neurotransmetteurs.

Le neurotransmetteur le plus important dans le cerveau est un produit chimique appelé glutamate.
Dans notre cerveau, le glutamate est un signal qui active, ou excite, les neurones sur lesquels il se pose.
C’est très important dans le cadre de la maladie de Huntington ; de nombreux chercheurs pensent que la MH pourrait résulter d’un processus qu’ils appellent l’excitotoxicité.
Ce mot est difficile à prononcer mais l’idée est plutôt simple – les neurones qui sont sur-stimulés deviennent réellement malades, et finissent par mourir.

C’est un peu comme notre sens de l’ouïe – nos oreilles sont très douées pour détecter les bruits dans notre environnement mais si nous sommes à côté d’un énorme avion qui décolle, les sons sont si forts que notre ouïe sera endommagée.
De nombreux scientifiques pensent que certains neurones, profondément situés dans les cerveaux des personnes porteuses de la mutation MH, subissent quelque chose comme se tenir près d’un avion à réaction, et que la MH apparaît lorsque ces neurones sont surexcités à mort.

Sur la base de ces idées, au milieu des années 2000, plusieurs groupes de chercheurs ont traité des souris MH avec des médicaments bloquant un récepteur spécifique du glutamate, appelé mGluR5, et ont constaté des améliorations significatives.
De cette façon, les médicaments qui bloquent les récepteurs du glutamate sont un peu comme des bouchons d’oreilles pour les neurones surexcités.

Le court terme

Dans la mesure où cette idée était si attractive pour les chercheurs étudiant les maladies du cerveau, un grand nombre de médicaments potentiels ont été développés par les compagnies pharmaceutiques, lesquels bloquent les récepteurs du glutamate, tels que mGluR5.

Le géant du médicament Novartis a effectivement exécuté un essai chez des patients MH avec un médicament bloquant mGluR5, appelé AFQ056.
Cet essai était court, 32 jours, et portait sur la question de savoir si le médicament améliorait les symptômes moteurs chez des patients MH.

En bref, ce n’est pas le cas.
En conséquence, Novartis a interrompu l’étude portant sur AFQ056 dans le cadre de la maladie de Huntington.

Cependant, l’idée de ralentir l’excitotoxicité comme moyen de traiter la MH n’a pas été abandonnée.
Un certain nombre de chercheurs continuent de penser que bloquer l’excitotoxicité pourrait être bénéfique dans le cadre de la maladie de Huntington, si cela est réalisé de la bonne manière.

Le long terme

Une étude récente du laboratoire de Stephen Ferguson de l’Université d’Ottawa a tenté de vérifier si un autre bloqueur de mGluR5, appelé CTEP, pourrait être bénéfique chez des modèles murins MH.
Ils ont mené une étude très bien conçue, laquelle comprenait un grand nombre de souris traitées avec CTEP selon deux manières différentes, pour une période très courte (une semaine) ou une période prolongée de trois mois.

Sur la base de la façon dont les chercheurs pensent que l’excitotoxicité fonctionne, le traitement avec des médicaments comme CTEP devrait peut-être être prolongé pour montrer un bénéfice.
Si cela est vrai, cela suggère que l’essai humain portant sur AFQ056 aurait pu échouer car le traitement n’était tout simplement pas assez long pour constater un effet.

En comparant le traitement à court et à long terme avec CTEP chez des souris, l’équipe de Ferguson a été en mesure d’étudier cette question de très près.

Ils ont observé que les symptômes moteurs chez des souris MH traitées avec CTEP sur une longue période se sont améliorés de manière significative, bien plus que lorsqu’elles ont été traitées seulement sur une courte période.
De même, lors de la réalisation de tests de réflexion, les souris traitées avec CTEP s’étaient améliorées, et le traitement chronique conduit à des avantages plus importants.

A la fin de l’étude, le laboratoire de Ferguson a examiné les cerveaux de toutes les souris.
Ceux des souris MH, comme ceux des patients MH, accumulent des amas de déchets cellulaires qui peuvent être observés à l’aide d’un microscope.
Les souris traitées chroniquement avec CTEP ont présenté des diminutions de ces tas de déchets, et des signes accrus qu’un système cellulaire d’élimination des déchets, appelé autophagie, fonctionnait.

Regain d'optimiste

Ces résultats apportent la preuve que le blocage de mGluR5 avec des médicaments, tels que CTEP, peut être bénéfique pour le développement des symptômes MH chez les souris.
Le fait que le traitement à long terme soit meilleur que celui à court terme chez les souris suggère qu’il pourrait être utile d’examiner ce type de médicament chez des patients MH avec un horizon temporel plus long que le premier essai mené par Novartis.

Cette étude, bien menée, sur la souris montre l’utilité des modèles animaux dans le cadre de MH, avec lesquels nous pouvons expérimenter ce genre d’idées, ce qui serait trop coûteux ou éthiquement difficile à réaliser chez des patients MH.
Le laboratoire de Ferguson a fait une faveur au domaine MH en gardant cette possibilité de traitement potentiel ouverte.

Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source :   - Article de Jeff Carroll du 30 janvier 2018