Révélation de la structure de la protéine responsable de la M.H.
La structure de la protéine huntingtine est maintenant nette grâce à la cryo-microscopie électronique.
Cela a de l'importance

Mise en ligne le 20 avril 2018

L’origine de la maladie de Huntington est connue depuis 1993 mais la structure physique de la protéine huntingtine saine s’est avérée difficile à découvrir jusqu’à présent.
Des scientifiques allemands ont maintenant révélé pour la première fois la forme de la protéine huntingtine.
Bien que la structure de la forme mutante de la protéine n’ait pas été étudiée, cette étude fournit une excellente plate-forme pour développer et stimuler les efforts de développement de médicaments.

Connaître son ennemi

Bien que les scientifiques connaissent l’origine de la MH, l’un des plus gros problèmes dans la recherche MH est une protéine toxique appelée la huntingtine mutante.
Ils connaissent même certaines façons selon lesquelles la protéine mutante cause des lésions dans le cerveau humain.
Mais jusqu’à présent, ils n'avaient aucune idée sur à quoi ressemblait réellement la protéine, ce qui rendait difficile les tentatives de l’empêcher de causer des dommages !
Imaginez que vous êtes un agriculteur dont les cultures sont endommagées chaque soir par un animal.
Si vous possédiez une photo de l’animal, responsable des dommages, il serait plus facile de comprendre comment l’en empêcher.
Un éléphant ivre nécessiterait une stratégie différente de celle nécessaire pour un essaim de criquets.
Il en va de même lorsque nous luttons contre des maladies du cerveau : savoir à quoi ressemble une protéine est très utile lorsqu’il s’agit de comprendre comment celle-ci fonctionne et comment concevoir des médicaments pour modifier son comportement.

  Une science intéressante

La technique utilisée dans cette étude particulière est la crème de la crème de la microscopie, si bien que celle-ci a reçu le prix Nobel de chimie l’année dernière.
Il s’agit de la cryo-microscopie électronique, autrement connue sous le nom de cryo-EM.
Cette technique consiste à tirer un faisceau d’électrons sur un échantillon congelé à l’aide d’un liquide super froid.
Lorsque les chercheurs disent frais, cela ne signifie pas frais comme une bière ou un smoothie, cette technique consiste à refroidir les protéines à plusieurs centaines de degrés en dessous du point de congélation.

Lorsque les électrons atteignent l’échantillon, ils se dispersent légèrement avant de heurter un détecteur d’électrons, ce qui créé une image, comme le détecteur de lumière d’un appareil photo numérique.
Mais une image ne suffit pas ; des centaines de ‘photos’ doivent être prises sous différents angles, puis être combinées par un ordinateur afin de révéler la forme 3D de la protéine.

Les images générées par la cryo-microscopie électronique sont si précises que les auteurs de cette étude, une équipe dirigée par Stefan Kochannek de l’Université  de Ulm, ont pu documenter la structure de la huntingtine jusqu'à un milliardième de centimètre !

L’étude a constaté que la protéine était essentiellement composée de deux parties, connectées par une zone de liaison.
Il s’agit d’une découverte très importante car elle suggère que la fonction de la huntingtine pourrait être d’agir comme une sorte de carrefour protéique.
En d’autres termes, c’est un vaisseau-mère qu’accostent de nombreux vaisseaux différents de protéines.

Qu'est-ce qui est très important ?

Vous pensez peut-être vous-même pourquoi cela a-t-il pris autant de temps pour comprendre cela ?
Fondamentalement, c’est en raison de la complexité et de la souplesse de la protéine huntingtine.
Afin d’établir une image 3D de la protéine, celle-ci doit être photographiée sous plusieurs angles différents, mais pour que les pièces du puzzle s’emboîtent parfaitement ensemble, la protéine doit rester dans la même position pendant tout le processus.
Malheureusement pour les chercheurs, cela ne se produit pas avec la protéine huntingtine seule.
Pour contourner cela, les chercheurs de cette étude ont utilisé une autre protéine appelée ‘huntingtin-associated-protein 40’ ou HAP40, laquelle était capable de se lier aux deux segments de la protéine huntingtine, ainsi qu’à la zone de liaison, et de fixer essentiellement la protéine dans une position afin qu’elle ne se déplace plus.
Cela a stabilisé la protéine suffisamment longtemps pour que la séance photos puisse avoir lieu.

Qu'en est-il de la protéine huntingtine mutante ?

La structure qui vient d’être annoncée était celle de la protéine huntingtine saine que les scientifiques appelle la protéine de ‘type sauvage’.
Mais qu’en est-il de la structure de la huntingtine mutante ?
Les scientifiques ont certainement besoin de savoir à quoi ressemble cette protéine, pour apporter réellement de l’aide dans le cadre de la MH ?

D’un côté, oui, il existe toujours un besoin urgent d’identifier la structure de la version néfaste de la huntingtine, et cette identification pourrait être très utile pour concevoir des thérapies afin de combattre les effets nocifs de la protéine mutante.
Cependant, cela pose aux chercheurs toute une série d’autres défis potentiels.

Malheureusement, la présence de la mutation modifie la manière dont la protéine interagit avec d’autres protéines.
Il s’agit probablement l’une des choses qui la rend nocive.
Rappelez-vous que le succès de la séance photos dépendait du fait que la huntingtine se liait avec une autre protéine, la HAP40.
Mais la présence de la mutation peut signifier que la huntingtine et la HAP40 ne se lient plus aussi bien, de sorte que la séance photos via la cryo-microscopie électronique ne fonctionne pas très bien.
Les auteurs ont fait allusion à ce problème dans leur article.

Comment cela peut-il être utile ?

La structure de la protéine mutante arrivera avec un peu de chance avec le temps maintenant que la protéine saine a dévoilé son visage.
Mais connaître simplement la structure de la protéine huntingtine saine est déjà une grosse affaire.
Malgré des décennies de recherche, les scientifiques ne comprennent toujours pas toutes les tâches que la huntingtine effectue dans nos cellules, non seulement dans celles du cerveau mais également dans celles de l’ensemble du corps.
Mais dans la mesure où la structure d’une protéine dicte essentiellement comment elle interagit avec d’autres molécules, les scientifiques peuvent maintenant utiliser ces résultats pour déterminer les différentes fonctions que peut posséder la huntingtine, et comment elle les remplit.
Cette découverte est, pour ainsi dire, une ampoule, ce qui signifie que nous ne visons plus dans le noir pour comprendre et révéler la fonction de la huntingtine.

Enfin, cette découverte sera un gros coup de pouce pour les efforts visant à concevoir de nouveaux médicaments pour lutter contre la maladie de Huntingtion, surtout si cela permet de découvrir à quoi ressemble la protéine mutante.
Cela pourrait permettre la conception de médicaments ciblés rendant la protéine huntingtine moins toxique tout en protégeant les fonctions utiles de la protéine saine.
Espérons que cette découverte ouvrira une ère nouvelle pour le développement de médicaments ciblés dans le cadre de la maladie de Huntington, axés sur la structure connue de la protéine huntingtine.     

Traduction libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source  - Article de Caroline Casey du 3 avril 2018