Conférence thérapeutique annuelle CHDI portant sur la maladie de Huntington  
La 16ème conférence thérapeutique annuelle de la Fondation CHDI s'est tenue de manière virtuelle du 27 au 29 avril 2021. Voici le compte-rendu du premier jour.
Mis en ligne le 9 mai 2021 

La matinée du premier jour était axée sur les mises à jour des essais cliniques, tandis que l'après-midi l’était sur les modificateurs génétiques de la MH et sur la manière dont ceux-ci pourraient être exploités pour retarder l'âge d'apparition des symptômes.

Mises à jour sur les essais cliniques des société Wave et Roche

Mise à jour de la société Wave Life Sciences

Vissia VIGLIETTA a présenté une mise à jour de la société Wave Life Sciences.
Malheureusement, les deux essais PRECISION-HD1 et HD2 ont eu des résultats décevants.
Elle a commencé par remercier tous les patients pour leur participation aux essais PRECISION-HD et réitéré le fait que la société Wave restait déterminée à trouver des médicaments dans le cadre de la maladie de Huntington.
VIGLIETTA a ensuite récapitulé les résultats des essais récents, lesquels ont montré une diminution médiocre et incohérente de la huntingtine, et la société Wave a donc décidé que ces médicaments particuliers ne justifiaient pas une investigation plus approfondie.
Lorsque les patients ont été traités avec des doses plus élevées du médicament, il n’a pas été observé de diminution de la huntingtine en comparaison avec le placébo.
Ces résultats n’étaient pas encourageants et différaient des effets prometteurs observés à un autre moment de l’essai clinique.

Les médicaments de la société Wave visent à cibler spécifiquement la forme nocive de la protéine huntingtine produite par les patients MH, tout en laissant la forme normale de la protéine intacte.
Bonne nouvelle : aucun changement n’était observé au niveau de la protéine normale lorsque les patients ont été traités.
La société Wave n’a également observé aucun changement au niveau des taux de la protéine appelée NfL – un biomarqueur des dommages dans le cerveau.
Cependant, les patients recevant la dose la plus élevée des médicaments de la société Wave présentaient le plus d’effets secondaires et de problèmes de sécurité, dont certains étaient graves.

VIGLIETTA a présenté le nouveau médicament de la société Wave, dénommé WVE-003.
Celui-ci utilisera également une approche "allèle spécifique" et ne devrait donc cibler que la forme nocive de la protéine huntingtine.
La société Wave est optimiste s’agissant de ce troisième médicament car ils ont amélioré la chimie de ce nouvel ASO.
Dans les cellules cultivées en laboratoire, le médicament WVE-003 semble être prometteur pour réduire les taux de la protéine huntingtine nocive.
Chez un modèle murin MH, les taux de huntingtine diminuent également dans certaines zones cérébrales affectées par la MH.

Les médicaments de la société Wave ne peuvent pas être utilisés pour traiter tous les patients, car ils reposent sur un code-barres ADN spécifique que seules certaines personnes atteintes de la maladie de Huntington ont dans leur gène MH.
VIGLIETTA a décrit une nouvelle façon de dépister rapidement les patients afin de déterminer ceux qui sont éligibles pour leur prochain essai.
Elle a annoncé une prochaine étude de Phase 1b/2a pour tester l’innocuité du médicament WVE-003 chez des patients et déterminer la meilleure dose pour ce nouveau médicament.

Mise à jour de la société Roche

Scott SCHOBEL du groupe Roche a exposé une mise à jour de l’essai de phase III GENERATION-HD1.
Le traitement dans l’essai a été interrompu prématurément mais jusqu’à maintenant, très peu d’informations ont été fournies sur les raisons.
A ce jour, la société Roche a partagé les données préliminaires qui ont conduit à la décision d’interrompre l’administration de leur ASO de diminution de la huntingtine, Tominersen.

SCHOBEL a commencé à exprimer sa gratitude envers les participants à l’étude, les scientifiques et les organisations de patients pour la collaboration mondiale qui a permis l’essai GENERATION-HD1.
Il a ensuite récapitulé la chronologie du développement de ce médicament et a souligné les raisons pour lesquelles la diminution de la huntingtine est toujours considérée être une stratégie thérapeutique prometteuse.
L’essai de phase I/II concernant le Tominersen a montré une bonne diminution de la huntingtine et une bonne innocuité, et a conduit le groupe Roche à sélectionner la dose la plus élevée (120 mg) pour l’essai GENERATION-HD1.
Les données de l’étude d’extension en ouvert, où tous les participants ont reçu le Tominersen, ont aidé le groupe Roche à décider de la fréquence d'administration du médicament dans l'étude de phase III.

Finalement, dans l’étude GENERATION-HD1, les patients ont reçu une dose toutes les 8 semaines ou toutes les 16 semaines.
Sur la base des résultats préliminaires, un Comité indépendant de surveillance et de suivi a recommandé que le groupe Roche interrompe l’administration du Tominersen et, au cours des dernières semaines, le groupe Roche a eu accès aux données et les a également analysées.
La présentation de SCHOBEL est basée sur des données d’environ 60% de personnes participant à l’essai et d’autres données seront ajoutées au fur et à mesure qu’ils continueront à analyser les résultats complets.

Il n’y a aucun moyen d’édulcorer cela : les patients qui ont reçu le médicament n’ont pas présenté de ralentissement ou d'amélioration des symptômes par rapport à ceux sous placébo.
Pour ceux qui ont reçu le Tominersen toutes les 8 semaines, la progression de la MH a pu même s’être légèrement aggravée.
Des évaluations ont été réalisées par des tests moteurs et cognitifs, et les résultats sont les mêmes : en moyenne, tous les participants ont continué à décliner au cours de l’essai.

Aucun nouvel effet indésirable dangereux ou problème d’innocuité n’a été observé dans cet essai.
Cependant, les patients qui ont reçu le médicament Tominersen avaient un plus grand volume de ventricules, où le fluide se déplace dans le cerveau.
Cette donnée est difficile à interpréter et nécessitera une analyse plus approfondie dans les semaines et mois à venir.

En résumé, le médicament Tominersen était sans danger et bien toléré mais il n’a pas aidé à ralentir ou à stopper les symptômes MH.
Ces résultats sont décevants mais c'est ce que l’essai GENERATION-HD1 cherchait à découvrir, et c'est pourquoi l’administration du médicament a été interrompue prématurément.

L’étude se poursuivra sans l’administration de nouvelles doses du médicament mais le groupe Roche continuera à prendre des évaluations chez les participants à l’essai afin d’obtenir autant de données que possible pour contribuer à la découverte de futurs médicaments pour la maladie de Huntington.
Il existe de nombreuses questions importantes en suspens, comme de savoir si le stade de la maladie joue un rôle dans la réponse au Tominersen, ou si certaines populations pourraient en bénéficier davantage que d’autres.
L’étude plus approfondie des données sera utile pour commencer à répondre à ces questions.

SCHOBEL a souligné que le groupe Roche s'est engagé à développer des traitements pour la MH, et qu'il prévoyait d'analyser les données restantes et de partager les leçons apprises avec la communauté dès que possible.

Les grandes questions du Q&R (questions/réponses)

Deux conférenciers ont répondu aux questions de l’auditoire virtuel.

Q : Pourquoi les médicaments de la société Wave n’ont-ils pas réduit la huntingtine chez l’homme comme on s’y attendait ?

R : VIGLIETTA a souligné le problème que la société Wave ne disposait pas à l’époque d'un bon modèle animal pour tester leurs ASOs in vivo.
Ce n’est pas le cas pour l’essai sur WVE-003 pour lequel ils ont des données prometteuses s’agissant de la diminution de la huntingtine chez les animaux.
Elle a continué en expliquant que les taux des ASOs dans les essais PRECISION-HD n’étaient pas aussi élevés qu’ils l’avaient espéré dans les différentes parties du cerveau et du système nerveux, ce qui pourrait également expliquer les résultats décevants.

Q : La nouvelle chimie pour WVE-003pourrait-elle être appliquée pour améliorer les médicaments testés dans les essais PRECISION-HD ?

R : Oui, VIGLIETTA a expliqué que cette chimie pourrait potentiellement être appliquée pour créer des ASOs qui ciblent le même code-barres génétique visé dans les essais PRECISION-HD.
Quant à WVE-003, celui-ci nécessite également un code-barres spécifique – donc, si cela réussi, environ 40% de la population pourraient être traités avec WVE-003.

Q : La manière dont est administré Tominersen (injection rachidienne) pourrait-elle jouer un rôle dans les résultats de l’essai GENERATION-HD1 du groupe Roche ?

R : SCHOBEL a déclaré que cela n’est actuellement pas clair mais avec un peu de chance, après l'analyse complète des données de GENERATION-HD1, on aura une meilleure idée.

Q : Compte tenu de l’augmentation du volume des ventricules dans l’étude sur Tominersen, l’inflammation cérébrale pourrait-elle être un facteur de sécurité important pour WVE-003 ?

R : VIGLIETTA a répondu qu’il s’agissait d’un facteur mais une analyse plus approfondie est nécessaire et différents médicaments peuvent provoquer des réponses différentes.

Q : Comment ces résultats contribueront aux efforts futurs de la société Wave et du groupe Roche ?

R : SCHOBEL a souligné que les données permettront au groupe Roche et à l’ensemble de la communauté de recherche MH de mieux comprendre le lien entre les biomarqueurs et les évaluations cliniques, ce qui éclairera les futurs essais dans l’’ensembre du domaine de la MH.

On espérait tous un résultat différent dans ces deux essais mais dans la mesure où ils étaient bien conçus et bien exécutés, ils fournissent une mine de données pour la communauté, à partir desquelles on pourra apprendre et progresser de manière constructive.

 Génétique humaine MH : modificateurs et mécanismes pour des médicaments

La séance de l’après-midi s’est concentrée sur les modificateurs génétiques de la MH et ce qu’ils peuvent nous dire s’agissant de la biologie de la maladie de Hutington.
Les modificateurs génétiques sont de petites variations dans le code ADN qui peuvent être à l’origine de symptômes précoces chez des personnes atteintes de la MH et peuvent expliquer le fait que des personnes possédant le même nombre de CAG peuvent présenter des symptômes à des âges différents.
Un grand nombre de modificateurs génétiques identifiés jusqu’à présent sont des gènes qui sont impliqués dans un processus appelé la réparation des dommages à l’ADN, lequel est également censé influencer l’expansion des répétitions CAG, un processus appelé l’instabilité somatique.

Identification de nouveaux modificateurs génétiques dans les grandes études humaines

James GUSELLA a débuté la séance avec son exposé portant sur la nécessité de mener des études génétiques aux fins  d'aider les chercheurs à comprendre et à traiter la MH.
Il a rappelé que même si des CAGs plus longs conduisent généralement à un âge plus précoce d’apparition des symptômes MH, il existe beaucoup de variations, et ses recherches visent à comprendre pourquoi.
Il a souligné que la nature a déjà trouvé un traitement modificateur de la maladie pour la MH avec les variations que des scientifiques ont constatées dans ces différents gènes – ils doivent maintenant savoir comment utiliser ces informations pour produire des médicaments à l’attention de la communauté de patients MH.

Certains patients MH ont une interruption dans leurs répétitions CAG qui peut modifier la prédiction du début des symptômes en fonction du résultat de leur test génétique.
Certains des modificateurs importants de l'apparition des symptômes sont des gènes comme FAN1, jouant un rôle important dans la façon dont notre ADN est maintenu et réparé s'il est endommagé.

Les études d'association pangénomique, utiles pour identifier ces modificateurs, sont actuellement en cours et des scientifiques, comme GUSELLA, collectent davantage de données et utilisent une variété d’outils statistiques pour mieux comprendre leur importance.
Des modificateurs distincts peuvent affecter différents types de symptômes, suggérant une importance relative à divers stades de la maladie ou dans différents types de cellules.
Des milliers de personnes atteintes de la MH ayant participé à ces études ont rendu possible ce type d'analyse de données à grande échelle, et GUSELLA les a remerciées pour leur temps et leur dévouement à cette recherche.

Dissection des modificateurs génétiques de la MH: comprendre le mécanisme

Vanessa WHEELLER a abordé la façon dont les scientifiques dissèquent et interprétent les données sur les modificateurs génétiques de la MH pour les aider à comprendre comment la maladie fonctionne.
WHEELER vise à tester les effets des modificateurs génétiques chez les souris, en particulier les gènes qui affectent l’expansion des répétitions CAG dans le cerveau et le corps au fil du temps, connue sous le nom d’instabilité somatique.

WHEELER a proposé un nouveau modèle pour le fonctionnement de la MH.
Premièrement, avec le taux d’expansion de répétitions CAG atteignant un seuil critique et deuxièmement avec la toxicité provoquée par la protéine huntingtine nocive.
L’approche de son laboratoire consiste à cibler le premier en utilisant un virus pour transmettre la technologie d’édition du gène (CRISPR) aux foies des souris afin de neutraliser certains gènes contribuant à l’expansion des répétitions CAG.

Cependant, il s’agit d’un système compliqué ; neutraliser certains gènes modificateurs peut accroître ou supprimer l’expansion des répétitions CAG chez un modèle murin, tandis que d’autres n’ont aucun effet.
WHEELER et ses collègues s’intéressent particulièrement à l’interaction entre les modificateurs aux effets opposés, afin de démêler les influences complexes que différents gènes ont sur l’instabilité somatique, lesquels influenceront finalement l’apparition de la MH.

Cette focalisation sur une compréhension approfondie de la façon dont les différents modificateurs agissent indépendamment et ensemble est importante pour la conception de nouvelles thérapies pour la MH, telles que celles développées par des sociétés comme Triplet Therapeutics.

Comment FAN1 stabilise la répétition CAG HTT

Michael FLOWER a ensuite présenté son exposé concernant un gène appelé FAN1, l’un des plus importants modificateurs génétiques de la MH trouvé jusqu’à présent dans les études génétiques.
FLOWER a donné des informations sur ce que l’on sait du fonctionnement de la protéine FAN1 et sur ses rôles normaux dans la cellule – des informations clés si les scientifiques veulent comprendre pourquoi les variations dans FAN1 influencent l’âge d’apparition de la MH.

Son équipe a développé une méthode basée sur les cellules, afin d’analyser l’impact de gènes spécifiques ou de traitements médicamenteux sur l’instabilité somatique, leur permettant de déterminer où FAN1 se lie à l’ADN.
L’appauvrissement des taux de FAN1 accélère considérablement l’instabilité somatique, soulignant l’importance du gène FAN1 dans ce processus.
D’autres gènes – ceux évoqués précédemment par Vanessa WHEELER – influencent également l’instabilité somatique dans ce système cellulaire, suggérant qu’ils étudient le même processus.

FLOWER coupe et découpe maintenant le gène FAN1, s’efforçant de comprendre quelle partie du gène est la plus importante pour influencer l’instabilité somatique.
Ce travail suggère qu’il existe au moins deux régions distinctes du gène FAN1 qui influencent l’instabilité somatique.

FLOWER et son équipe cherchent maintenant à savoir comment FAN1 interagit avec les autres protéines connues pour moduler l’instabilité somatique dans le gène Huntingtin – ils observent des interactions intéressantes entre FAN1 et les autres gènes qui contrôlent l’instabilité somatique.
Ce travail aide à décrire comment les scientifiques pourraient vouloir cibler les protéines qui contrôlent l’instabilité somatique en tant qu'essais thérapeutiques potentiels dans la MH.

Bloquer l'expansion somatique dans les modèles de la maladie de Huntington

Daniel O’REILLY a présenté l’avant-dernier exposé du premier jour portant sur l’un des modificateurs trouvé, un gène appelé MSH3, lequel est important pour le processus d’instabilité somatique.
O’REILLY utilise une technologie appelée "ARN interférent", ou ARNi, pour réduire les taux de gènes spécifiques dans le cerveau.
Son équipe a déjà réalisé des travaux révolutionnaires en utilisant l’ARNi pour diminuer les taux du gène MH dans le cerveau, avec des effets puissants et durables.
Ces médicaments à base d’ARNi ont agi dans le cerveau de souris mais également dans le cerveau, plus gros, des singes, ce qui est une bonne indication selon laquelle ceux-ci pourraient agir de la même manière dans les cerveaux humains.

L’objectif du travail d’O’REILLY est de trouver des médicaments à base d’ARNi capables de diminuer les taux du gène MSH3 – l’un des gènes connus pour réguler l’instabilité somatique.
L’espoir est que si l'on peut diminuer les taux de ce gène, on pourrait être en mesure de ralentir l’instabilité somatique.
Ils ont tout d’abord développé un médicament à base d’ARNi qui réduit avec succès les taux de MSH3 lorsqu’il a été injecté dans le cerveau de souris.
Ils ont constaté que la diminution des taux de MSH3 conduisait à une réduction robuste de la quantité d’instabilité somatique dans le gène MH, suggérant que ce processus peut être contrôlé avec des traitements médicamenteux.

L’équipe d’O’REILLY a également développé une série de molècules à base d’ARNi qui diminuent efficacement les taux de tous les gènes connus qui influencent l’instabilité somatique, lesquels seront des outils très utiles pour le domaine.

En savoir plus sur le gèène MSH3 : Article du 30 décembre 2020

Traiter / prévenir la MH et d'autres troubles d'expansion de répétitions en stoppant l'expansion somatique

Irina ANTONIJEVIC a présenté le dernier exposé de la journée portant sur une nouvelle thérapie potentielle pour la MH et d’autres maladies à expansion de répétitions, appelée TTX-3360, développée par la compagnie Triplet Therapeutics.
ANTONIJEVIC commence en soulignant qu’il existe de nombreux troubles neurologiques différents causés par l’expansion de répétitions – répétitions CAG dans le cas de la MH.

L’approche de la société Triplet consiste à cibler l’expansion des répétitions CAG en créant des médicaments contre l’un des gènes modificateurs évoqué précédemment, le gène MSH3.
Bien que plusieurs gènes modifiant l’expansion des répétitions CAG ont été identifiés, la société Triplet a choisi de se concentrer sur le MSH3 chez l’homme car la suppression de celui-ci chez les animaux n’a pas affecté leur durée de vie et présente le risque le plus faible de provoquer un cancer.
La diminution de 50% des taux de MSH3 chez des modèles murins MH réduit la quantité de l’expansion somatique.

Avec la preuve que des niveaux plus élevés d'expansion somatique conduisent à des symptômes précoces de la maladie, cela justifie le fait que le gène MSH3 est une bonne cible médicamenteuse.

Le candidat clinique de la société Triplet est appelé TTX-3360 et il s’agit d’un ASO dont l’innocuité a été testée et qui s’est répandu dans le cerveau de petits et gros modèles animaux.
La société Triplet a testé le meilleur moyen d’administrer leur médicament dans le cerveau pour voir la meilleure propagation vers des zones clés du cerveau affectées par la MH en utilisant une injection directement dans le ventricule du cerveau ; ils espèrent que leur médicament sera bien distribué.

La société Triplet envisage un essai clinique de Phase I/IIa débutant à la fin de l’année 2021 chez des personnes pré-symptomatiques et symptomatiques précoces atteintes de la MH.
Ils mesureront la diminution de MSH3 et certains biomarqueurs d’imagerie et de fluide.
ANTONIJEVIC a ensuite décrit l’essai clinique observationnel en cours, appelé SHIELD-HD, mené par la société Triplet Therapeutics pour mieux comprendre comment l’expansion des répétitions CAG se développe parallèlement aux symptômes de la MH.
Malgré les défis de la COVID, l'essai SHIELD-HD a recruté plus tôt que prévu.

Les participants éligibles à celui-ci seront invités à participer au prochain essai de phase I/II portant sur TTX-3360.

Traduction Libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source : - Dr Rachel Harding, Dr Léora Fox et Dr Jeff Carroll du 28 avril 2021