Conférence thérapeutique annuelle CHDI portant sur la maladie de Huntington  
La 16ème conférence thérapeutique annuelle de la Fondation CHDI s'est tenue de manière virtuelle du 27 au 29 avril 2021. Voici le compte-rendu du deuxième jour.
Mis en ligne le 26 mai 2021 

La séance du matin a porté sur les traitements MH prometteurs en développement préclinique et celle de l’après-midi a présenté différents biomarqueurs pour la maladie de Huntington.

Quels sont les nouveaux médicaments à venir pour traiter la maladie de Huntington ?

Outre tous les essais cliniques actuellement en cours s’agissant de la maladie de Huntington, de nombreux chercheurs recherchent et développent encore des moyens nouveaux et innovants pour traiter la MH.
Cette séance a mis en évidence certaines de ces approches prometteuses.

Réparer le système de déchets dans nos cellules pour se débarrasser des amas de protéines huntingtine toxiques

Le premier intervenant était Peter HAMLEY de la société Samsara Therapeutics qui a parlé de petites cellules pour stimuler l’autophagie, un type de système d’élimination des déchets dans les cellules.
Les cellules cérébrales peuvent utiliser l’autophagie pour nettoyer les débris, en ce compris des protéines toxiques, telles que la huntingtine mutante.
La mise au point de médicaments pour booster l’élimination de la huntingtine est une autre approche pour protéger les cellules cérébrales.
L’autophagie est liée au vieillissement de différentes manières ; l’amélioration de l’autophagie avec différents outils peut augmenter la durée de vie des animaux en laboratoire et pourrait être utilisée pour traiter des maladies liées à l'âge comme la maladie de Huntington.

La société Samsara utilise un processus de criblage pour trouver des molécules qui stimulent l’autophagie, et ils testent ensuite leurs "candidats" pour voir s’ils peuvent améliorer la suppression des protéines toxiques.
En utilisant leur plateforme de criblage, la société Samsara a identifié quelques composés intéressants pouvant stimuler l’autophagie chez les cellules et les souris.
Ces composés semblent être plus performants que les médicaments et substances chimiques découverts précédemment améliorant l’autophagie, et semblent être prometteurs dans d’autres modèles de neurodégénérescence, comme la maladie d’Alzheimer.
Récemment, en appliquant ce travail à la MH, la société Samsara a continué en constatant que leurs composés sont protecteurs dans les cellules MH et chez les mouches.
HAMLEY a indiqué qu’ils espéraient avoir identifié et développé leur meilleure molécule dans un proche avenir en vue de désigner un candidat médicament pour des tests supplémentaires en 2022.

De petites molécules qui diminuent la huntingtine mutante

Le prochain intervenant était Beth HOFFMAN de la société Origami Therapeutics, une compagnie qui se concentre sur le repliement et le mauvais repliement des protéines.
En raison de répétitions CAG supplémentaires, la huntingtine expansée se replie dans une forme différente, ce qui pourrait expliquer pourquoi elle est plus susceptible d'être découpée en morceaux toxiques.
La société Origami Therapeutics développe des petites molécules pour encourager la suppression de ces morceaux de huntingtine nocifs.
Ils espèrent trouver des petites molécules qui soit incitent les molécules à se débarrasser de la protéine huntingtine nocive, soit corrigent sa forme, stabilisant la structure 3D pour la rendre moins nocive.

Le processus de criblage d'Origami mesure l'accumulation de la protéine huntingtine expansée ainsi que les effets néfastes qui, selon eux, sont causés par des amas de protéines toxiques.
Ils visent à identifier les petites molécules qui corrigent ces problèmes, puis à déterminer le meilleur dosage et le meilleur moment pour le délivrer aux cellules.
Certains des composés identifiés peuvent réduire la huntingtine nocive dans les cellules, tandis que d’autres sont censés stabiliser sa structure pour la rendre moins nocive.
Globalement la stratégie d'Origami est de déterminer quels composés sont les plus utiles, puis de travailler à rebours pour comprendre exactement comment ils agissent sur la protéine huntingtine.

Remplacement des cellules de soutien malades dans le cerveau MH

L’intervenant suivant était Steve GOLDMAN, un chercheur universitaire qui explore des stratégies pour traiter la MH en remplaçant les cellules de soutien du cerveau (cellules gliales) avec des cellules saines non porteuses de la mutation MH.
On parle souvent de perte de neurones dans le cadre de la MH mais d’autres cellules cérébrales de soutien sont également affectées.

La recherche de GOLDMAN est de savoir si la perte de cellules gliales pourrait également être à l’origine de certains des symptômes de la MH.
Lui et son équipe prennent des cellules gliales produisant la protéine huntingtine nocive, les implantent chez des souris, puis réalisent différentes expériences pour voir si cela affecte les souris.
Celles-ci développent une variété de symptômes et d'anomalies cérébrales par rapport aux souris témoins.

Il étudie également des cellules humaines cultivées en laboratoire afin d’explorer les différences entre les cellules gliales qui expriment le gène MH et celles qui ne l’expriment pas.
Les cellules gliales porteuses de la mutation MH montrent de nombreux changements dans les gènes qu’elles ont activés ou désactivés, et les cellules entourées par des cellules gliales MH ne fonctionnent pas aussi bien.
Un type spécifique de cellules gliales, appelé astrocytes, présente des changements dans sa forme, son développement et sa santé lorsque la mutation MH est présente.

L’équipe de recherche de GOLDMAN s’était intéressée à savoir si l’implantation de cellules gliales saines chez une souris atteinte de la MH pouvait améliorer les symptômes de celle-ci.
Au cours de leurs expériences, les souris MH ayant subi une greffe de cellules gliales saines avaient des symptômes comportementaux quelque peu améliorés et une vie plus longue.
L’objectif à long terme du laboratoire est de pouvoir évoluer vers le test de greffes de cellules gliales dans le cerveau humain et GOLDMAN travaille sur la mise au point d’un essai clinique de Phase I/II.
Un tel essai nécessiterait des cellules gliales spéciales de qualité médicale, un peu différente de celles que la plupart des chercheurs étudient, et GOLDMAN a également travaillé avec ces dernières.
Il y a beaucoup de travail à réaliser avant qu’un essai sur l’homme puisse se concrétiser et on ne sait pas encore à quoi ressemblerait ce calendrier mais il s’agit d’une stratégie intéressante.

De l'atrophie musculaire spinale aux traitements MH

Le dernier intervenant de cette séance est Rajeev SIVASANKARAN de la société Norvatis.
Il a parlé du médicament Branaplam, lequel peut être donné oralement pour diminuer les taux de la protéine huntingtine.

L'intérêt de la société Novartis pour la maladie de Huntington a commencé avec une autre maladie neurodégénérative, l’amyotrophie spinale (SMA) qui provoque une faiblesse musculaire sévère chez les enfants.
Comme la MH, la SMA est héréditaire mais contrairement à la MH, elle est causée par l’absence d’une protéine plutôt que par la présence d’une protéine toxique.
Pour traiter la SMA, la société Novartis a développé un médicament, le Branaplam, qui restaure la protéine absente par une astuce appelée modulation d’épissage.

Le Branaplam permet aux cellules d’activer un autre gène dont la protéine peut remplacer la fonction manquante.
Ce gène est généralement dormant mais le médicament Branaplam rétablit son activité.
Ce médicament a été testé chez des patients humains et s’est globalement bien comporté.
Il est toujours à l’étude, mais pour l’instant, il est bon pour les enfants SMA.

Qu’est-ce que cela a à voir avec la MH ?
Le médicament Branaplam agit en modifiant l’épissage de l’ARN messager (la copie de travail ou la "recette" du gène générée lors de la production de la protéine).
Il s'avère que la façon dont le médicament agit pour activer le gène de sauvetage SMA pourrait également le rendre actif sur la recette de la protéine huntingtine.
Par une heureuse coïncidence, le gène Huntingtin contient la même séquence, à un endroit où l’effet du Branaplam
pourrait réduire la production de la protéine.
Il le fait en forçant l'inclusion d'une séquence qui serait normalement supprimée – une séquence qui dit "arrêtez la production de cette protéine".
L’effet du Branaplam est un peu comme ajouter un chapitre manquant à un livre qui dit "arrêtez de lire ce livre".

Mais cela fonctionne-t-il réellement chez les créatures vivantes ?
Oui, chez des souris ayant le gène MH mutant humain.
SIVASANKARAN a présenté des données montrant que le taux de la huntingtine diminue trois semaines après le traitement avec Branaplam, puis remonte.

Et bien entendu, Branaplam a déjà été testé chez des enfants atteints de SMA !
Lors de l’essai, les taux de huntingtine chez des enfants traités avec le Branaplam ont chuté d’environ un tiers, puis sont restés faibles.
La société Novartis est à un stade avancé de la mise au point d’un essai humain portant sur le Branaplam dans le cadre de la maladie de Huntington mais aucun détail de cet essai n’a été révélé à ce jour.
Lors du Questions & Réponses, SIVASANKARAN a laissé entendre que de plus amples informations sur le programme d’essai seraient révélées "dans les semaines à venir" et "cet été".

Biomarqueurs pour les programmes de réduction de la huntingtine

Lors de la séance de cet après-midi, nous avons entendu des chercheurs travaillant sur des biomarqueurs de la maladie de Huntington.
Les biomarqueurs sont différents moyens avec lesquels les scientifiques peuvent suivre attentivement la progression de la maladie de Huntington et savoir si des traitements de diminution de la huntingtine agissent.

Imagerie cérébrale pour détecter les taux de la huntingtine mutante

Daniele BERTOGLIO a commencé en décrivant ses recherches pouvant aider à évaluer la huntingtine nocive à l’aide d’une imagerie cérébrale non-invasive.
Son équipe développe des outils d’imagerie sophistiqués dans l’espoir d’être en mesure de détecter les taux de la protéine huntingtine dans le cerveau des patients MH.

Actuellement, on peut évaluer indirectement les taux de la huntingtine dans le cerveau en examinant le liquide céphalo-rachidien (LCR) dans lequel baigne le cerveau.
L’équipe de BERTOGLIO travaille sur une stratégie utilisant des traceurs chimiques qui collent à la protéine huntingtine dans le cerveau.
Ils sont légèrement radioactifs et peuvent ainsi être détectés avec une machine qui effectue une chose appelée la tomographie par émission de positons (PET ou PET scan).
Les PET scans sont largement utilisés dans les cliniques médicales du monde entier bien qu’ils n’aient jamais été utilisés pour évaluer les taux de la huntingtine car chaque nouvelle application d’un PET scan nécessite une nouvelle étiquette chimique qui peut être injectée chez les personnes scannées.

L’équipe de BERTOGLIO a testé un nouveau traceur huntingtin en utilisant des souris traitées avec des médicaments réduisant les taux de la protéine huntingtine.
Les souris ayant des taux de huntingtine plus faibles ont un signal plus faible lors du PET scan, comme ils l’avaient espéré.
L’équipe a également étudié des souris chez lesquelles les taux de huntingtine sont réduits dans une petite zone limitée, ainsi que plus largement, en utilisant différentes techniques.
Le PET traceur Huntingtin fonctionne dans les deux cas, ce qui suggère qu’il pourrait être utilisé pour détecter les deux types de diminution.

BERTOGLIO a également indiqué lors du Questions & Réponses que son équipe a testé ce nouveau traceur dans des tissus cérébraux donnés par des patients MH, où ils peuvent le voir se lier.
C’est très intéressant car cela suggère que le traceur pourrait fonctionner dans le cerveau des patients vivants atteints de la MH.

Tester les traceurs huntingtin chez l’homme

Andrew WOOD a ensuite parlé d’autres ligands pour l’imagerie qui pourraient être utiles afin d’évaluer la façon dont la protéine huntingtine s’accumule dans le cerveau.
Son groupe mène une étude iMagemHTT, un essai clinique portant sur un traceur huntingtin évoqué précédemment.
Ils réalisent simultanément des prélèvements sanguins et une imagerie PET/IRM afin de comprendre comment ce traceur suit la huntingtine et est traité par le corps.

WOOD a soigneusement étudié différentes doses de deux traceurs huntingtin chez l’homme et leur durée de vie dans le corps et le cerveau.
Ils ont avancé avec celui qui semble le meilleur et le plus sûr.
WOOD a présenté des données préliminaires issues de trois participants à une étude de Phase I s’agissant d’un traceur, en ce compris les données relatives à l’innocuité et à la façon dont il se décompose au fil du temps.
Jusqu’à présent, tout apparaît bien et ils continueront d'ajouter des participants à l’étude.

L'essai progressera au cours de l'année prochaine et les participants atteints et non-atteints de la MH recevront le traceur et subiront une imagerie et des analyses de sang.
En cas de succès, il pourrait être éventuellement utilisé dans de futurs essais afin de mesurer la diminution de la huntingtine dans le cerveau.
En arrière plan, l’équipe de WOOD en collaboration avec la Fondation CHDI travaille également sur le test des propriétés de quelques autres traceurs candidats, en tant que sauvegarde.

Dans la mesure où les taux de huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien pourraient ne pas refléter les taux dans le cerveau, un traceur comme celui-ci a un potentiel très intéressant en tant qu’outil utile pour suivre la progression de la MH ou l’efficacité des thérapies.
WOOD espère que le meilleur candidat arrivera en clinique d’ici 2022.

Évaluation des biomarqueurs de la MH chez un modèle primate non humain de MH

Jodi McBRIDE a ensuite parlé de ses recherches sur des biomarqueurs chez des modèles de primates non humains de la MH.
La plupart des études MH sur des primates sont réalisées avec des singes en bonne santé afin de comprendre des choses telles que la façon dont les médicaments peuvent être administrés dans un grand cerveau.
McBRIDE a développé un nouveau modèle de MH dans lequel un virus délivre le gène MH au cerveau, conduisant à l’accumulation de huntingtine mutante chez les singes.
Ces singes présentent des problèmes de mémoire de travail et de tâches motrices, quelque peu semblables aux symptômes MH, ainsi que des changements cérébraux similaires à la MH humaine.

L’équipe de McBRIDE continue à explorer des méthodes de visualisation et d’imagerie, en ce compris celles décrites par BERTOGLIO et WOOD afin de confirmer que ces singes MH seront des modèles utiles pour l’étude de biomarqueurs MH.

Innovations en imagerie cérébrale pour suivre la progression de la MH et définir de nouveaux biomarqueurs

Derek JONES a ensuite parlé des nouvelles technologies d’IRM qui permettent une imagerie non-invasive du cerveau, laquelle pourrait être mieux déployée pour suivre la progression de la MH et des différents biomarqueurs de la maladie.
JONES a rappelé la promesse des méthodes d'imagerie pour comprendre le fonctionnement des maladies neurodégénératives et comment on pourrait les traiter.
Même avec des études d’IRM précoces, des modifications de la structure du cerveau ont été observées et ont donné des indices sur la façon dont la MH affecte les patients.

Toutefois, JONES souligne qu’il est très difficile d’interpréter les données d’imagerie et de réaliser de bonnes évaluations.
De nombreux changements différents dans le cerveau peuvent tous se ressembler lorsqu’on examine les données d’IRM cérébrales, mettant en évidence ce qui est très important pour les scientifiques MH.
Des appareils d’IRM plus gros et plus puissants aideront à repérer plus facilement ces différences et ceux-ci sont de plus en plus courants dans les hôpitaux.
Ces nouveaux appareils permettent également de voir des parties du cerveau qui étaient auparavant difficile à imager mais qui sont importantes dans la maladie, comme le striatum qui est une importante région du cerveau dans le cadre de la MH.

Le laboratoire de JONES met également au point de nouveaux moyens de mener des expériences d’imagerie cérébrale afin que les médecins et cliniciens puissent obtenir le plus d’informations possibles à partir des études d’IRM, en voyant tous les détails possibles de la structure cérébrale.
Ces nouvelles méthodes impliquent beaucoup de mathématiques complexes !
En utilisant ces techniques de pointe, le laboratoire de JONES est capable de voir des différences très subtiles dans la structure du cerveau de personnes atteintes de la MH qui n’ont pas encore présenté de symptômes.

Jones a ensuite salué HDClarity qui standardise la collecte d'échantillons de liquide céphalo-rachidien issus des patients MH à travers le monde.
Il applique les mêmes principes à la technologie d’imagerie dans un projet appelé ImageClarity.

Recherche de nouveaux biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien pour la maladie de Huntington

Le dernier intervenant de la journée est Niels SKOTTE qui a parlé de ses recherches sur le suivi des taux de différentes protéines dans le liquide céphalo-rachidien et le sang des personnes atteintes de la MH.
Celui-ci recherche de nouveaux biomarqueurs qui pourraient suivre la progression de la MH chez les patients.

En utilisant seulement de petites quantités de sang ou de liquide céphalo-rachidien, SKOTTE et ses collègues sont en mesure d’identifier les protéines trouvées dans les différents échantillons de personnes atteintes de la MH à des stades très différents de la maladie.
Ces derniers ont constaté des changements protéiques significatifs dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien et de sang lorsqu’ils comparent des échantillons de contrôle, des patients MH avec symptômes et des porteurs de la mutation MH pré-symptomatiques.

SKOTTE voit une bonne corrélation d’une protéine appelée NfK, précédemment évoquée ; les taux de NfL augmentent à mesure que la maladie progresse chez les personnes MH.
Celle-ci est déjà utilisée comme biomarqueur dans des essais cliniques MH.
Une autre protéine découverte par SKOTTE est appelé PENK, et celle-ci diminue avec le temps à mesure que la MH progresse. SKOTTE et ses collègues continuent d’évaluer ces nouveaux biomarqueurs potentiels afin de valider leur suivi de la maladie.

Traduction Libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source : - Dr Rachel Harding, Dr Léora Fox, Dr Jeff Carroll et Professeur Ed Wild du 28 avril 2021