Conférence thérapeutique annuelle CHDI portant sur la maladie de Huntington  
La 16ème conférence thérapeutique annuelle de la Fondation CHDI s'est tenue de manière virtuelle du 27 au 29 avril 2021. Voici le compte-rendu du troisième jour.
Mis en ligne le 31 mai 2021 

Le dernier jour de conférence a concerné les dernières nouvelles sur d’autres programmes cliniques MH.

Un nouveau moyen pour définir les différents stades de la maladie de Huntington

Les premiers intervenants de ce jour sont Sarah TABRIZI et Jeff LONG qui ont présenté le système de stadification intégrée MH (HD-ISS), visant à redéfinir les différents stades de la maladie de Huntington afin d’englober toutes les complexités et variabilités de l’évolution de la maladie.

Le nouveau système est le résultat d’un travail acharné du consortium scientifique de la réglementation (HD-RSC), un réseau mondial d’universitaires, de scientifiques de l’industrie et d’experts en réglementation pharmaceutique.
Ce consortium existe afin de mettre en place un cadre permettant à de bons médicaments pour la MH d’être testés et approuvés sans problème.

Le principal objectif du HD-ISS est de permettre aux essais cliniques d’inclure des personnes avant qu’elles ne développent des problèmes moteurs dus à la MH (diagnostic moteur).
Ces essais viseraient à prévenir ou à retarder le début de la MH.
TABRIZI a précisé que le cadre HD-ISS n’est pas une réinvention des critères du diagnostic clinique ou de la stadification – il s’agit purement d’un outil de recherche permettant la sélection et le suivi des patients pour des essais cliniques – une importante distinction.

Les essais actuels utilisent des systèmes de stadification basés sur des "repères" avec des valeurs limites.
Le plus évident dans le cadre de la MH est le concept de "diagnostic moteur" qui était utilisé pour diagnostiquer la MH avant même que nous ne connaissions la cause génétique.
Mais biologiquement, les scientifiques savent maintenant que la MH est un tout – elle se développe lentement, affecte très différemment les personnes et a une longue période durant laquelle les personnes se sentent et apparaissent normales mais on peut constater avec des analyses sanguines et des scanners que la mutation a eu des effets sur le cerveau.

A des fins de recherche, TABRIZI propose une nouvelle définition de la maladie de Huntington.
Elle conceptualise la MH comme quatre changements se produisant dans une séquence : la maladie (l’effet à vie du gène) ; être en mesure de détecter les effets du gène (biomarqueurs) ; les symptômes et le changement fonctionnel (perte de capacité à réaliser des choses).

Ces changements sont exprimés en stades de 0 à 3 et la transition d’un stade à un autre est définie par des repères agréés.
Jeff LONG a expliqué que les valeurs limites pour chaque repère étaient systématiquement déterminées à partir de vastes ensembles de données, par exemple, le suivi du volume du noyau caudé du cerveau tel que mesuré par l’IRM.
La puissance de calcul permet à LONG de tracer des trajectoires montrant comment une personne pourrait être amenée à traverser les stades au cours de sa vie.

TABRIZI a expliqué que ce type de modélisation permet aux développeurs de médicaments de planifier des essais car la terminologie sera unifiée, y compris la possibilité d’intervenir avant l’apparition des symptômes moteurs.
Surtout, le
consortium scientifique de la réglementation a sollicité la contribution de membres familiaux MH non scientifiques via le réseau HD-COPE.

Mise au point sur l'essai de diminution de la huntingtine, HD-GeneTRX1 d'UniQure

Le prochain intervenant était David COOPER qui a fait une mise au point sur l’essai de thérapie génique de diminution de la huntingtine de la société UniQure portant sur le médicament AMT-130, qui a été récemment évoqué ( Article du 21 avril 2021).

L’AMT-130 est la première thérapie génique pour la maladie de Huntington.
Ce médicament est emballé dans un virus inoffensif et administré au cerveau via une intervention chirurgicale unique.
Une fois dans le cerveau, il inactive la recette pour la protéine huntingtine.
COPPER a expliqué la manière dont AMT-130 a été testé chez des grands et petits animaux et qu’il s’était avéré sans danger et bien distribué dans des régions importantes du cerveau.

Ensuite, COOPER a présenté l’étude de phase I/II, dénommée HD-GeneTRX1.
Celle-ci implique 26 personnes qui recevront l’un des deux niveaux de dose d’AMT-130 ou subiront une chirurgie d’imitation.
Ces personnes seront suivies de près pendant une année et plus rarement jusqu’à 5 ans.
Il s’agit d’une étude d’innocuité et par conséquent, le principal objectif est de s’assurer que les patients ne ressentent aucun effet secondaire dangereux.

Les participants ont entre 25-65 ans et présentent les premiers symptômes de la MH.
Ils doivent également posséder 44 répétitions CAG ou davantage, et répondre à d'autres critères concernant la taille de certaines zones cérébrales afin que la procédure puisse être effectuée en toute sécurité.
Les critères ont un peu évolué au fil du dépistage des patients et des leçons tirées des premières chirurgies.

10 patients ont été à ce jour traités par une chirurgie cérébrale réalisée en IRM.
Il s’agit d’une science de pointe et elle a fourni de précieuses leçons transmises à la communauté des neurosciences grâce aux bénévoles désintéressés de cette étude.
Il existe neuf sites recrutant des patients aux USA et la société UniQure débutera une petite étude en Europe plus tard dans l’année au cours de laquelle tout le monde recevra le médicament (essai appelé essai ouvert).

Dans les questions-réponses, il a été demandé à COOPER si les résultats de l’essai Roche avaient changé les plans de la société UniQure pour cet essai.
Celui-ci a expliqué que pour le moment, ils avancent comme prévu et que leur méthode d’administration chirurgicale est différente de celle utilisée par le groupe Roche.

Plonger dans les données de l'essai SIGNAL

Le dernier intervenant de la session était Maurice ZAUDERER de Vaccinex, lequel a présenté les résultats du récent essai SIGNAL visant à savoir si le médicament Pepinemab était utile aux symptômes de la MH ( Article du 19 décembre 2020).

Dans cette étude, environ 250 personnes présentant les premiers symptômes de la MH ont reçu le médicament pendant plus d’un an via une injection mensuelle et ont été suivies afin de vérifier l’innocuité du médicament et si celui-ci pouvait aider à atténuer les symptômes.

L’accent était mis sur l’évaluation et l’observation d’effets secondaires graves, des symptômes cognitifs et moteurs.
Le médicament s’est avéré sans danger mais ils n’ont vu aucune amélioration globale chez les patients dans le cadre de différents tests cognitifs évaluant la planification et la mémoire.

Lorsque ZAUDERER et ses collègues ont dévoilé les données, ils ont vu certains petits avantages du traitement chez un sous-ensemble de patients présentant les premiers signes de symptômes, mais ce n'était pas le cas dans un sous-ensemble de patients ne présentant pas de symptômes.

L’étude SIGNAL n’a pas atteint son critère d’évaluation principal et ces résultats découlent d'une analyse ultérieure des données de l'essai.
Bien que cet avantage chez les personnes présentant des symptômes de MH avec des signes précoces de maladie soit potentiellement une bonne nouvelle, cela nécessiterait une étude plus approfondie.
 

Vers une communauté de recherche sur la maladie de Huntington plus collaborative

Le dernier intervenant de la conférence était Aled EDWARDS du Consortium de génomique structurelle qui a expliqué comment la communauté scientifique MH, et en particulier les chercheurs en industrie, pourraient mieux collaborer s’agissant de la découverte de médicaments, du processus d’identification des gènes et voies à cibler avec des thérapies.
La découverte de médicaments commence souvent par un vaste éventail de possibilités qui se réduisent au fur et à mesure que la recherche en révèle davantage sur la biologie de la maladie de Huntington.

EDWARD est un fervent partisan de la science ouverte et du partage des données et a suggéré que les barrières légales et financières pour y parvenir, même dans le secteur privé, peuvent être facilement surmontées et pourraient profiter aux personnes atteintes de la MH et de nombreuses autres maladies.
La communauté MH est déjà si étroitement collaborative qu'elle pourrait potentiellement placer la barre pour d'autres en mettant en œuvre certaines de ces stratégies.
Excellente matière à réflexion à la fin de trois jours remplis de partage des dernières recherches sur la MH parmi les universitaires, les cliniciens et les membres de l'industrie.

Traduction Libre (Dominique C. - Michelle D.)

Source : - Dr Rachel Harding, Dr Léora Fox et Professeur Ed Wild du 29 avril 2021