Modification des gènes, création d'un "variateur" moléculaire Un nouveau système a été développé, permettant aux chercheurs d'affiner l'expression des gènes avec des médicaments oraux ; des travaux qui fournissent un outil puissant pour la modification des gènes. Mis en ligne le 4 octobre 2021

Une équipe de scientifiques a récemment créé un système génétique innovant dans lequel un médicament administré par voie orale pourrait être utilisé pour contrôler l’action d’un modificateur de gènes, comme ceux utilisés dans les systèmes CRISPR. Cela a des applications utiles pour des études de recherche sur les cellules et les animaux, et peut-être plus important encore, cela pourrait mener à des améliorations s’agissant de l’innocuité et de la précision des futures thérapies géniques chez l’homme. La technologie peut être largement appliquée pour l’étude des gènes et des maladies, et a été développée par des chercheurs ayant de l’expérience dans le cadre de la MH, incorporant un médicament pertinent pour la MH. Bien que les essais cliniques réels soient encore loin, la société qui a récemment breveté la technologie s’intéresse déjà à la maladie de Huntington.

Améliorer le contrôle de la thérapie génique

Bien que les méthodes d’administration des thérapies géniques se soient considérablement améliorées ces dernières années, il n’a pas encore été possible de contrôler les actions de ces thérapies une fois qu’elles ont atteint leurs cibles dans le cerveau ou dans d’autres parties du corps. Idéalement, lors de la modification de la génétique humaine, les chercheurs voudraient pouvoir affiner des éléments, tels que l’emplacement de la modification génétique, la quantité de changement qui se produit en même temps et la capacité à stopper les changements dans les cellules environnantes si cela s’avère nocive - ces deux derniers éléments se sont avérés jusqu'à présent être des défis particuliers dans la modifications des gènes.

Un système de commutation génétique récemment développé, baptisé X^on, aborde certains de ces défis d’une manière nouvelle. Celui-ci a été créé par une équipe de scientifiques menée par Bervely Davidson à l’Hôpital pour enfants de Philadelphie, rejointe par des chercheurs de la compagnie pharmaceutique Norvatis. L’idée, derrière X^on, était de créer une technologie de modification des gènes qui pourrait être administrée avec précision et puis contrôlée au fil du temps à l’aide d’un médicament agissant comme un interrupteur marche/arrêt

Comment cela fonctionne-t-il ?

Imaginez un feu rouge allumé en permanence et ne pouvant être désactivé qu’à l’aide d’un outil spécial. Il n'y a aucun moyen d'avancer jusqu'à ce que le voyant rouge s'éteigne. Avec le système X^on, les scientifiques peuvent placer un feu rouge devant n’importe quel gène en insérant le gène et le feu rouge ensemble dans un paquet génétique et en le délivrant à des cellules en culture ou aux cellules d’un animal vivant. Le nouveau gène est présent mais inactif, ce qui signifie qu’il ne peut pas produire de messages ou de protéines tant que le feu rouge n’est pas éteint. Mais lorsqu’un médicament particulier atteint la cellule, il agit comme l’outil qui éteint le feu rouge génétique, activant le gène.

La raison pour laquelle il s’agit d’une innovation scientifique passionnante est que le système X^on permet aux chercheurs d’insérer un gène et de l’activer et le désactiver en ajoutant simplement un médicament dans les cellules cultivées en laboratoire, ou en administrant le médicament à un animal de recherche. Cela pourrait être une nouvelle manière de comprendre ce qu’il se passe lorsqu’il y a peu ou trop peu d’un gène donné ou d’une protéine donnée, ou de créer un modèle de maladie afin d’explorer facilement les interventions génétiques à différents moments du vieillissement.

Dans une récente publication parue dans le journal Nature, l’équipe de Davidson a testé une technologie utilisant une variété de gènes impliqués dans des maladies neurodégénératives et des cancers afin de montrer que leurs taux pouvaient être contrôlés en fonction du moment où le médicament, désactivant les feux de circulation, était administré, ainsi qu’en fonction de sa quantité.

Combinaison de X^on avec l’édition de gènes CRISPR

L’application potentielle du système X^on à des technologies telles que CRISPR et l’avenir de la modification des gènes en tant que thérapeutique est encore plus intéressante. Cet article récent démontre la capacité au système X^on à être associé avec la technologie CRISPR-Cas9 pour un contrôle plus précis de l’édition CRISPR à l’aide d’un médicament administré aux souris. L’équipe de Davidson a constaté que l’usage d’un gène artificiel peut faire briller les cellules hépatiques des souris en vert. Mais finalement, l'espoir est qu'il puisse être appliqué aux thérapies humaines.

Un système pouvant aider les chercheurs à mieux contrôler la modification des gènes via CRISPR est une perspective très intéressante car il offre plus d’espoir d’adapter en toute sécurité cette technologie pour de futurs médicaments.  Ceci n’est actuellement pas possible pour la plupart des maladies car des modifications directes et irréversibles de l’ADN humain peuvent avoir des conséquences drastiques. Bien qu’il serait merveilleux en théorie de supprimer ou de corriger le gène MH chez l’homme, le système CRISPR en forme de couteau entraîne presque toujours des modifications indésirables supplémentaires dans d’autres gènes. C’est pourquoi HDBuzz a si souvent mis l’accent sur le fait que la modification des gènes doit parcourir un long chemin avant de pouvoir s’appliquer au traitement des cellules cérébrales humaines, lesquelles ne peuvent être régénérées comme les cellules du foie.

Le couplage de X^on avec le système CRISPR-Cas9, ciblant le gène de la maladie (comme le gène MH), signifierait qu’un médicament oral pourrait activer et désactiver le modificateur de gènes. Le dosage pourrait également être ajusté pour contrôler la quantité de modification des gènes – pas seulement agir comme un outil pour désactiver le feu rouge mais également comme un "variateur" pour une régulation précise. Plus important encore pour la sécurité, si quelque chose tournait mal, le traitement pourrait être stoppé afin d’empêcher d’autres modifications à l’ADN. A l’heure actuelle, tout cela est théorique car le système X^on et d’autres "variateurs" de modification des gènes en sont aux premiers stades de leur développement. Néanmoins, cette publication fait allusion à la possibilité de l’appliquer aux thérapies chez l’homme, et Novartis a breveté la technologie X^on.

Alors pourquoi cette innovation a-t-elle fait l'actualité de la recherche MH ?

Tout d’abord, on sait que la maladie de Huntington est causée par une modification d’un seul gène, elle a donc toujours été une candidate de choix pour les thérapies géniques, et des dizaines de chercheurs et d’entreprises dans le monde développent des solutions innovantes afin de traiter la MH à sa source.
HDBuzz (et les chercheurs MH) sont toujours à l’affût des nouvelles technologies qui améliorent les méthodes existantes. Par ailleurs, les dirigeants de l’équipe qui ont publié récemment l’article dans la revue Nature sont des chercheurs MH respectés qui ont consacré une grande partie de leur carrière au développement de thérapies géniques.

Cependant, la principale raison pour laquelle cette publication est apparue comme une nouveauté pour la communauté MH est que le système X^on repose en fait sur un médicament existant pour basculer le commutateur de modification des gènes – et que ce médicament n’est autre que le Branaplam. Oui, Branaplam, le médicament oral développé pour traiter les enfants atteints d’amyotrophie spinale proximale que la compagnie Norvatis va bientôt tester dans des essais cliniques concernant des adultes atteints de la MH.

Cela ne signifie pas que le système X^on a une part quelconque dans les essais à venir pour la MH. Cela signifie simplement que le médicament Branaplam, un médicament doté de capacités "copier-coller" génétiques, fait partie d’un nouveau système qui peut être ajusté afin de contrôler l’activité de tout gène que les scientifiques souhaitent étudier. Les systèmes de "variateur" pour la modification des gènes pourraient potentiellement être conçus pour utiliser un médicament complètement différent mais dans ces premières expériences, X^on et son contrôle précis avec le médicament Branaplam ont résisté à de nombreux tests de flexibilité et de précision.

Ce qu'il faut retenir

Le système X^on est une technologie à un stade précoce vraiment cool et bien qu’il ne soit pas prêt à être appliqué à des traitements chez l’homme, il s’agit d'un nouvel élément de la boîte à outils de la modification des gènes.
Par ailleurs, il a été créé par des chercheurs expérimentés dans le domaine de la MH, et a maintenant été breveté par une importante compagnie pharmaceutique qui est déjà investie dans la thérapeutique de la MH.

Cela est de bon augure pour son développement continu dans l'étude et le traitement potentiel de la MH et des troubles génétiques connexes.  

Traduction Libre (Dominique C . - Michelle D.)

Source :   - Article de Léora Fox du 30 août 2021