Nombre de répétitions CAG : la "zone grise" dans le cadre de la maladie  de Huntington Mis en ligne le 24 avril 2011

Le gène huntingtin (gène IT15) fournit le code pour la protéine huntingtine, et tout le monde reçoit deux copies de ce gène (les allèles), une d'origine paternelle, l'autre d'origine maternelle. La mutation génétique qui provoque la maladie de Huntington est une expansion anormale d'un trinucléotide CAG située dans une région codante du gène.

Le nombre de répétitions CAG dans un gène huntingtin peut varier entre moins de 10 à plus de 120. Le nombre moyen de répétitions CAG est aux alentours de 17. Connaître ce nombre, au moyen d'un test, permet de savoir si une personne "à risque" développera, ou non, la maladie de Huntington au cours de sa vie.

Deux faits sont assez simples :

- si les deux copies du gène huntingtin d'une personne contiennent un nombre de répétitions CAG inférieur ou égal à 26, celle-ci ne développera pas la maladie, ni aucun de ses enfants.

- si une copie du gène huntingtin d'une personne contient un nombre de répétitions CAG supérieur ou égal à 40, celle-ci développera la maladie au cours de sa vie, et chacun de ses enfants aura un risque de 50% d'hériter du gène muté.

Lorsqu'un gène huntingtin contient 40 répétitions CAG, ou plus ; on dit qu'il est à « pénétrance complète » ; ce qui signifie que la personne développera la maladie, de façon certaine, au cours de sa vie.

Qu'est-ce que la "zone grise" ? 

La signification clinique des résultats d'un test devient plus compliquée lorsque le gène huntingtin a un nombre de répétitions CAG compris entre 27 (inclus) et 39 (inclus) ; zone souvent décrite comme étant « la zone grise ».

* Les allèles « intermédiaires » (de 27 à 35 répétitions CAG)

Lorsqu'un individu possède un « allèle intermédiaire » - une copie du gène ayant un nombre de répétitions CAG compris entre 27 (inclus) et 35 (inclus) - il ne sera pas affecté par la maladie mais il présente un risque de transmettre un nombre plus important de répétitions à ses enfants.

* Les allèles « à pénétrance réduite » (de 36 à 39 répétitions CAG)

Parmi les personnes ayant un gène huntingtin contenant un nombre de répétitions compris entre 36 (inclus) et 39 (inclus) – « pénétrance réduite » - certaines développeront la maladie, d'autres non.

Malheureusement, il est impossible de prédire quelle personne avec un gène à « pénétrance réduite » développera ou non la maladie. Si des symptômes se manifestent, ils ont tendance à apparaître plus tard dans la vie et sont généralement moins sévères.

Qu'en est-il pour les générations futures ?

Le nombre de répétitions CAG dans un gène huntingtin peut être instable lorsque le gène est transmis à la prochaine génération, c'est-à-dire que ce nombre peut augmenter, ou diminuer, lors de la transmission ; ce qui pose problème lorsqu'il s'agit de prédire ce qui arrivera à la prochaine génération.

Les changements dans les longueurs de répétitions CAG sont appelés des « expansions » lorsque qu'un nombre de répétitions plus élevé est transmis à la prochaine génération et des « diminutions » lorsqu'un nombre de répétitions moins élevé est transmis.

* Parent ayant 26, ou moins, répétitions CAG

Les longueurs de répétitions normales, de 26 ou moins, sont stables et elles ne changeront pas lors de la transmission à la descendance.

* Parent avec un gène à « pénétrance complète » (40, ou plus, répétitions CAG)

Le nombre de répétitions peut augmenter lors de la transmission à la descendance.

* Parent avec un gène « intermédiaire » (de 27 à 35 répétitions)

Le parent ne manifestera jamais de symptômes mais la répétition héritée par ses enfants peut être plus longue que celle du parent. Les enfants ont alors, chacun, 50% de risque d'hériter d'un gène "intermédiaire", ou d'un gène muté avec une « pénétrance réduite » (de 36 à 39 répétitions CAG) ou avec une « pénétrance complète » (répétitions CAG supérieures ou égales à 40).

* Parent avec un gène à « pénétrance réduite » (de 36 à 39 répétitions)

Les enfants d'une personne ayant un gène à « pénétrance réduite » ont chacun 50% de risque d'hériter d'un gène muté avec une « pénétrance réduite » ou avec une « pénétrance complète » (40, ou plus, répétitions CAG) s'il y a « expansion » (augmentation du nombre de répétitions lors de la transmission).

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Les gènes « intermédiaires » et « à pénétrance réduite » sont généralement plus stables que les gènes à « pénétrance complète », mais le nombre de répétitions peut, cependant, parfois augmenter chez la prochaine génération.

Selon des études scientifiques, des facteurs, comme le sexe et l'âge du parent, peuvent être impliqués dans l'expansion des répétitions CAG. Ainsi, les pères sont beaucoup plus susceptibles de transmettre à leurs enfants un gène huntingtin avec un plus grand nombre de répétitions CAG que les mères. De même que les pères plus âgés ont plus de risque de transmettre des comptes CAG modifiés que les jeunes pères, mais la différence n'est pas assez convaincante statistiquement. Enfin, les chercheurs pensent que des facteurs génétiques inconnus ont, également, une influence sur l'instabilité de la répétition CAG.

A l'heure actuelle, il n'est pas possible d'estimer le risque exact d'une expansion de répétitions CAG dans le cadre d'une transmission par des personnes ayant un gène « intermédiaire » ou à « pénétrance réduite ».
Toutefois, le risque pour ces personnes de transmettre à leurs enfants un gène avec un plus grand nombre de répétitions est estimé faible.

Traduction libre (Dominique C - Michelle D.)
Source :  - Article du Dr Nayana Lahiri du 22 avril 2011